类黄酮CDKs抑制剂的设计、合成与构效关系的分析.pdf

浙江大学博士肇位论丈 摘 要 恶性肿瘤导致的死亡率位列所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾 病。但临床上应用的抗肿瘤药物普遍存在毒副作用大、易产生耐药性等缺点。因 此，寻找疗效更好，毒副作用更低，抗瘤谱更广的新颖的药物，一直是药物化学 家努力的方向。 的基础上，分剐保留其结构中有利于与CDKs的铰链区形成氢键作用的羰基=受游 离羟基药效团以及能与CDKs的疏水袋形区产生疏水相互作用的氯苯基药效团， 将这两个药效固连接到不同的类黄酮骨架的相应位置上，同时将Flavopiridol的 羟基哌啶环的结构用不同的含氮原子的侧链来代替，并通过一个碳原子连接到类 黄霄4骨架上，设计并合成了查耳酮、黄嗣、黄烷酮扣噢畴共四类新化合物52个。 B抑制活性的测定，结 选择了其中的28个新化合物进行体外CDKl／Cyclin 果表明：绝大多数的查耳酮衍生物对CDKt／Cyclint3的抑制活性较强，莫中4个 烷酮和唉瞬衍生物抑制活性与Flavopiridoi在同一数量级；而受试黄酮衍生物的 活·}生普遍较弱。 52个新化合物对6种肿瘤细胞株的体外抗肿瘤实验表明：除一个化合物外， 绝大多数的查耳酮衍生物具有较强和广谱的抗肿瘤活性；黄酮和黄烷酮衍生物仅 显示对HL．60细胞有较强的抑制作用；嗅曙衍生物只对HL一60、PC．3和MCF．7 细胞具抑制作用， 鉴于先导物Flavopiridol的抗肿瘤机制是多方面的，我们选择了体外抗瘤谱 较广同时具CDKl抑制活性的化合物2一氯一4’，6’-二甲氧基．3’．哌啶甲基-2’一羟基查 耳酮5进行初步的抗肿瘤机制探讨，通过研究该化合物不同浓度及不同作用时间 对PC一3细胞形态，细胞用期、线粒体膜电位的影响，用WesternB融法检测细胞 凋亡相关蛋白含量的变化，结果发现该化合物抑制肿瘤细胞增殖作用的另～可能 机制与诱导细胞凋亡有关。 结合受试化舍物的CDKl抑制活·出；f口体外抗肿瘤活性实验结果分析。我们 浙江大学博士学位论丈 发现在这四类类黄酮中，查耳酮衍生物具有较强的CDKl抑制活性和体外抗肿 瘤活性。可作为以抑制CDKl为主要作用机制的新型抗肿瘤先导物，这一研究 结果，为进一步设计和深入研究新的强效CDKI抑制剂提供了可靠的实验与理 论依据。 本文还对甲氧基黄酮和甲氧基查耳酮衍生物的0．脱甲基反应进行了系统的 研究。成功地开发了周含氯化铝的离子液体对黄酮衍生物进行0．脱甲基的方法， 该法不仅适用于单甲氧基、二甲氧基和三甲氧基黄酮的0-脱甲基反应，而且反 应条件较温和，收率中等~较高。该0一脱甲基试剂与常用的D-脱甲基试剂BBr3、 吡啶盐酸盐比较，具有相当的0-脱甲基能力，g￡．[BMIM][A12C17】是一个非常有效 的甲氧基黄酮的0-脱甲基试剂。因此，这一方法的发现为甲基保护的多羟基黄 酮衍生物的凸脱甲基反应提供了一种有效、便利的选择，也是该试剂在多甲氧 基黄酮衍生物中应用的拓展。 应用氢卤酸对多甲氧基查耳酮衍生物进行D-脱甲基反应时，意外地发现可 直接得到0-脱甲基的黄烷酮衍生物。进而系统地研究了查耳酮环合、o．脱甲基 成黄烷酮的实验条件，并通过进一步的优化，获得了查耳酮衍生物经一步环合、 选择·陛c5甲醚脱甲基和c5，c7．D．脱甲基的最佳反应条件。该方法的发现和确立， 为黄烷酮衍生物的合成途径提供了一种更为方便的选择。 关键词：查耳酮黄酮黄烷酮噢晴CDKl抑制荆抗肿瘤构效关系。一 脱甲基 浙江大学博士学位论文 ABSRTACT Canceristhesecond causeofdeathaftercardiovascular leading disease．Mostof antitumorusedinclinichadthe of and drugs disadvantageshightoxicitymultidrug resistance．Inrecent hasbeena