2016年 电大高等药物化学选择性雌激素.docVIP

选择性雌激素药物对治疗骨质疏松症的研究 摘要：体内雌激素水平下降是引起骨质疏松的重要因素，用雌激素治疗绝经后妇女的骨质疏松症(osteoporosis，OP)会引发乳腺癌，因而人们使用选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptormodulator，SERMs)来治疗绝经后妇女OP。SERMs的发现是临床研究治疗的一个重大进步。它既不像内源性雌激素只是单纯的ER激动剂，也不像雌激素受体拮抗剂只是单纯的ER拮抗剂。理想的SERMs是在骨、肝脏或者心血管系统中表现为激动剂，而在脑和乳腺表现为拮抗剂，在子宫则兼有激动和拮抗的双重作用。本文就SERMs的分类、作用机制、治疗OP效果进行综述，并探讨SERMs治疗绝经后OP的前景和意义。 关键词：选择性雌激素受体调节剂 绝经后骨质疏松症 作用机制 展望 　 传统上,雌激素被认为是与雌性生殖有关的一种固醇类激素，其生物学作用是维持和促进女性生殖器宫和第二性征的发育。而近十几年来，发现其对男性的生理活动正常进行也起着重要的作用，并且其生理作用不局限于生殖系统，其对骨骼的生长和成熟、心血管系统、神经系统、内分泌系统等均有明显的影响。如雌激素可以保护神经元，并被认为是延缓和阻止神经退行性疾病的一个重要因素；能维持骨骼发育和密度，雌激素的缺乏总伴随着骨质疏松。为寻求更安全有效的治疗药物，在HRT 基础上研究发展起来一个崭新领域———选择性雌激素受体调节剂(Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs)。 绝经后骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种与衰老有关的常见病，主要发生在绝经后妇女，由于雌激素缺乏导致骨量减少及骨组织结构变化，使骨脆性增多易于骨折以及由骨折引起的疼痛、骨骼变形、出现合并症，乃至死亡等问题，严重地影响老年人的身体健康及生活质量，甚至缩短寿命增加国家及家庭财力与人力负担。与绝经相关的骨质疏松症已是不可忽视的重要保健课题。。对于绝经后妇女而言，理想的药物是既有类似于雌激素对骨和心血管系统的积极作用，又无雌激素的副作用的药品，所以对选择性雌激素受体调节剂(SERMs)的研究很有意义。 1．选择性雌激素受体调节剂的分类 根据化学结构的不同,可以将SERMs分为以下4 大类。 三苯乙烯类( triphenylethylenes) 三苯乙烯类SERMs的代表是他莫昔芬((Tamoxifen)。也有许多衍生物，其中典型的衍生物有克罗米芬(Clomiphene) 、托瑞米芬(Toremifene)等。 他莫昔芬属于第一代SERMs，在乳腺组织内表现为ER拮抗剂，最初用于晚期乳腺癌激素治疗，后发现它在骨组织、心血管系统中表现为ER激动剂。他莫昔芬的优点是能增加骨密度、降低胆固醇、降低冠心病的发生率，但长期使用易导致子宫内膜癌和静脉血栓 。 克罗米芬是最早开发的SERMs中的一种，分为顺反两种结构，其中反式克罗米芬有刺激子宫的作用，在许多国家获准用于治疗晚期乳腺癌。但其副作用比他莫昔芬大，长期服用克罗米芬有增加卵巢癌的危险且效果差。 托瑞米芬能治疗乳腺癌，降低血清总胆固醇，并且对骨代谢具有有益作用，但对子宫有明显的刺激作用，副作用与他莫昔芬类似，托瑞米芬对血脂的影响甚至更大些，而对骨代谢的有益作用较他莫昔芬轻。1．2 　苯并噻吩类( benzothiophenes) 最初开发苯并噻吩类衍生物的目的是治疗乳腺癌。代表药物为雷洛昔芬（raloxifene）及阿左昔芬(arzoxifene)。 雷洛昔芬为第二代SERMs。从结构上来看雷诺昔芬有两个羟基，所以雷诺昔芬与ERα、ERβ亲合力高，因此雷洛昔芬在乳腺和子宫细胞中为ER拮抗剂，而在骨组织、心血管系统中为ER激动剂。雷洛昔芬作为治疗乳腺癌的药物来使用，虽然对子宫没有太大的刺激作用，但临床效果不如他莫昔芬好。后来发现雷诺昔芬治疗骨质疏松很有效，所以雷诺昔芬现在主要用于防治妇女绝经后骨质疏松症。 阿左昔芬是雷诺昔芬结构改造后的衍生物。用O原子代替雷诺昔芬的羰基后，再将苯环4位上的羟基变为甲氧基即为阿左昔芬，它是第三代SERMs。阿左昔芬有雷诺昔芬不具备的优点，表现为阻止骨质流失的活性是雷洛昔芬的30-100倍，对子宫的刺激作用较小，可以降低乳腺癌的发生率。 1．3 　苯并吡喃类( benzopyrans) 苯并吡喃类化合物以左美洛昔芬((levormeloxifene, 13)为代表。 左美洛昔芬是作为治疗妇女绝经后骨质疏松症而开发的药物，它可明显地减少骨质流失，并且人体吸收较快，但会导致子宫内膜增生、子宫脱垂和尿失禁等不良反应，因此对它的研究停止于Ⅲ期临床。 其他类药物如雌二醇类衍生物、萘类化合物、吡啶类化合物、吲哚类化合物、