新型镇痛药金丝桃苷及其衍生物合成的研究.pdf

新型镇痛药金丝桃苷及其ji亍生物的合成研究 摘要 Manihot三 苷类化合物，来源于中药材一葵科秋葵属植物黄蜀葵口belmoschus Me．c)全草。 动物实验表明，金丝桃苷有显著的局部镇痛作用，制成膜剂外用于临床， 对口腔溃疡有良好的疗效。其镇痛作用是通过抑制钙离子内流产生的，是一 种钙离子阻滞剂，镇痛效果弱于吗啡，强于阿司匹林，且没有依赖性，是一 种新型局部镇痛药。 同时，金丝桃苷对心肌缺血再灌，脑缺血再灌，脑梗塞都显示良好保护 r 作用。供作用机理与阻止钙离子内流，抑制过量NO生成，清除自由基有关。 对金丝桃苷和槲皮素的镇痛作用比较发现，金丝桃苷的局部镇痛作用不是来 自于苷元槲皮素，而可能与3位吡喃半乳糖有关。另外，黄酮抗氧化，清除 自由基的构效关系研究表明，槲皮素A环上5,7．二羟基，B环邻二羟基和c 环C2．C3的碳碳双键及4位羰基的存在是活性所需的。因此我们以金丝桃苷 为先导化合物，对其3位半乳糖基进行结构修饰，以期获得活性更好的局部 镇痛药或对心脑血管系统保护作用更强的黄酮类化合物。， 1．以D一葡萄糖，D一阿拉伯糖，D一木糖取代金丝桃苷中的D一半乳糖基。 由于D一阿拉伯糖是五元呋哺糖，D一木糖为五元吡喃糖，与吡喃型半乳糖 在碳原子个数及分子构象等方面有～定差别。考察不同糖基及其构象对阻滞 钙离子内流的影响，而用毗哺葡萄糖取代则得到具有良好生理活性的天然产 物远志苷(Isoquercetin)。＼， 2．以CH20CH3，CH2COOH取代金丝桃苷中的D一半乳糖基。 f由于糖基是多羟基化合物，为了减少羟基数目，同时用CH20CH3封闭 、 I 新型镇痛药金丝桃苷及其衍生物的合成研究 槲皮素3位羟基，考察3。位羟基的作用，用CH2COOH取代，则考虑到金丝 桃苷是钙离子阻滞剂，考察COO一的存在是否可增强与钙离子的络合能力。 根据以上设计思想，作者设计了以下合成路线，分别得到槲皮素一3一O一糖苷和 槲皮素．3一O一醚化物等化合物： 1．槲皮素一3一O一糖苷的制备 以芦丁为原料，在10％K2C03溶液中与过量苯甲酰氯反应得到5,7，3’，4’，一 四苯甲酰基芦丁，进而在盐酸／乙醇中回流脱去芸香糖得到5，7，3’，4’，一四苯甲酰 喹啉体系中和a一溴代乙酰氧糖缩合，得到5,7，3’，4’，一四苯甲酰基槲皮素一3一O一乙 酰糖，然后在KOH／无水CH30H体系中脱去保护基得到目标化合物。 2．槲皮素。3．O一醚化物的合成 以5,7，3’，4’，一四苯甲酰基槲皮素和相应的卤化物为原料，在K2C03／丙酮或 K2C03／DMF中反应，脱保护后得到目标化合物。 另外，作者设计了金丝桃苷的全合成路线：以间苯三酚为原料，与相应 的醛缩合得到查耳酮后经AFO反应，结果没有得到预期的黄酮醇，而是得到 、 ／ 了噢曙，并对反应结果进行了讨论。b厂＼／ f 本文共合成了七个化合物，其中四个为天然产物。天然产物远志苷 及槲皮素一3．0一醚化物的合成方法未见文献报道。目标化合物的结构均经IR， 1H—NMR和Ms确证。 本文改进了苯甲酰化芦丁的水解条件，使5,7，3’，4’．四苯甲酰基槲皮素的 收率由22．8％提高到43．8％，金丝桃苷收率从6．8％提高到1l％。 以上化合物的药理实验还在进行中。 L 关键词： 金丝桃甙 黄酮醇奄 局部镇痛药 合成 J)( 新型镇痛药金丝