2-芳基丙酸类药物的酶促拆分及其光学活性高分子前药合成.pdfVIP

摘要 外消旋化合物的酶促拆分具有很多优点，如立体选择性高，副反应少，反应 条件温和，产物易纯化，环境污染小等；因此受到人们的青睐。2-芳基丙酸(2-APA) 类药物是近几年来发展较快、而非甾体抗炎药(NsAID)更显重要，其a位有一 个手性碳，两个对映体的相对活性的药理研究结果表明：双+)异构体具有明显较 高的临床效果。因此，研究其光学纯前药的制备方法更有价值，也更有挑战。 论文发展了非水介质中不可逆酶促拆分方法，合成酮洛芬，萘普生，布洛芬 这三种非甾体抗炎药的s-乙烯酯单体；用自由基聚合的方法得到6种具有光学活 性及10种非光学活性的高分子前药。 研究了酮洛芬乙烯酯在非水介质中的不对称水解合成光学活性较高的璺酮 洛芬乙烯酯。考察了酶源、反应介质、溶剂含水量、反应时间等各种因素对反应 的选择性和转化率的影响。以Lipozyme回脂肪酶为催化剂，在含2．5％水的异丙 醚中，25 oc条件下，酮洛芬乙烯酯水解得到具有药效的s构性的酮洛芬乙烯酯。 研究酮洛芬乙烯酯、酮洛芬乙酯、酮洛芬丁酯的底物结构对酶促拆分的影响，结 果表明，不可逆的方法能够有效提高反应速度和立体选择性。比较酮洛芬乙烯酯 的水解拆分以及同乙醇、丙醇、丁醇及异丁醇的酯交换拆分，研究表明前者具有 更明显的拆分效果。 研究了酶促拆分萘普生乙烯酯及布洛芬乙烯酯的方法，制各可聚合的光学纯 的前药。酶和溶剂的筛选结果表明，萘普生乙烯酯在固定化CAL．B脂肪酶催化 下，不对称水解得到光学活性s构性乙烯酯单体；布洛芬乙烯酯在Lipozyme@ 催化下，得到具有一定光学活性的S构性乙烯酯单体。最后，选用两种的含羟基 的乙烯酯与上述三种乙烯酯进行酯交换反应，均得到R构性乙烯酯。 论文建立了酶促一化学方法制备酮洛芬、萘普生、布洛芬光学纯高分子前药。 通过酶促方法合成了可聚合的＆酮洛芬乙烯酯，口萘普生乙烯酯，母布洛芬乙烯 酯，通过自由基聚合得到一系列高分子前药。产物经IR、NMR和GPC等手段 表征分析和验证。 关键词：酶促拆分，对映体选择性，乙烯酯，非甾体抗炎药，高分子前药 Abstract intlleresolutionofracemic methodsan role Enzymatic play important duetomeir reaction 11igh rate，the process compounds selectiVi睇rapid simplici时of a11dmildreaction as conditions．2-Arylpropionicacids(i．e．profens)，suchketoprofen， a11 class aIld ofnon-steroidal n印mxenibupmfen，areiIIlp咖t aIlti-inflalllIllatory a11d arc uSedforaIleviationof infI锄mation widely dmgs(NSAIDs)’which pain associated谢m me of is duetot11e bioactiVityprofens tissue蛳ury．Since ma