计算机辅助药物设计方法对HMGR、ThyX、MurF与抗氧化剂四体系的分析.pdfVIP

计算机辅助药物设计方法对HMGR、ThyX、MurF和 抗氧化剂四体系的研究 摘 要 计算机辅助药物设计(computer-aideddrugdesign，CADD)不仅能够大大降低药 物开发中的投资，节省有限的实验资源，减少盲目的浪费，而且还可以大大缩短药 物开发的周期。近年来，CADD的理论和方法取得了突飞猛进的发展，已经从原来 的基础理论研究发展成为--fq综合实用的学科，成为国际上十分活跃的研究领域， 被国外许多制药公司用于新药的研究与开发，取得了极大的成功。CADD在整个药 物设计与开发过程中起着枢纽和指导作用，特别是伴随着组合化学技术和生命科学 研究的深入、人类基因组计划的完成，CADD在新药研究特别是先导化合物的发现 和优化中发挥着越来越重要的作用。 本论文利用计算机辅助药物设计的方法对lq-MO-CoA还原酶(HMOR)抑制 剂、幽门螺旋杆菌胸苷酸合成酶ThyX抑制剂、D．Ala．D-AIa添加酶MurF抑制剂和 抗氧化剂四个体系进行了理论研究，全文共分为三个部分： 第一部分HMG-CoA还原酶抑制剂的计算机辅助药物设计研究 瑚订GR是降血脂药物设计的重要靶标，抑制该酶的活性可以有效地降低血浆 总胆固醇水平，从而降低心脑血管疾病的发病几率。虽然已经开发了数种他汀类药 物作为HMGR抑制剂应用于临床，但是他汀类药物的安全性特别是长期服用的安 全性一直备受关注。本论文中，我们综合利用了直接药物设计方法和间接药物设计 方法进行了HMGR抑制赉j的研究。 在直接药物设计中，我{fj首先建立了HMGR抑制剂的虚拟筛选模型，通过重 复晶体结构、对比对接打分和化合物的活性之间的相关性等方法验证了模型的可靠 性。然后，利用这些模型对specs商品化合物数据库和中国天然产物数据库进行了 虚拟筛选，以期发现化合物的结构和作用机制均为全新的抑制剂。另外我们还通过 活性位点分析的方法，分析了HIvIGR底物结合腔的形状和表面特性，为确定HMGR 抑制剂的药效基团、先导化舍物的优化奠定了基础。 在间接药物设计中，首先利用CoMFA和CvMSIA两种三维定量构效关系研究 方法研究了一组HMGR抑制剂的定量构效关系，得到了各种分子场(立体、静电、 疏水、氢键)在三维空间的有利位置。从结果的统计数据上看，所建立的3D．QSAR 模型具有很好的预测能力，对测试集化合物的活性预测结果和实验结果有很好的相 关性。在细致地分析了各类药物与HMGR的具体的氢链、疏水相互作用后，结台 活性位点分析和3D．QSAR的研究结果，我们总结了HMGR抑制剂的药效基团模型， 并提出了可行的HMGR抑制剂的设计方案，为全新HMGR抑制剂的设计和先导化 合物的优化提供了可靠的信息。 第二部分幽门螺旋杆菌胸苷酸合成酶ThyX抑制剂的设计 ThyX是继ThyA之后发现的第二类胸苷酸合成酶，存在于多种太古代生物和 人类的一些致病菌中。ThyX和ThyA虽然都催化胸苷酸的合成，但是二者的氨基 酸序列、蛋白质结构和催化机制都完全不同，选择性的ThyX抑制剂可以使病菌因 脾苷酸代谢受阻而死亡；同时，由于人类的细胞中只含有ThyA，因此又可以尽量 降低药物的毒副作用，是抗菌药物设计中一个良好的靶标。 我们首先分析了海底嗜热菌ThyX(TM0449)蛋白的晶体结构，揭示出该酶中 和底物结合的关键残基以及可能的催化机理：然后，采用同源模建的方法构建了幽 门螺旋杆菌ThyX的三维结构，经验证该结构是合理的。利用分子对接的方法对几 个重要的小分子化合物数据库进行了虚拟筛选。根据虚拟筛选结果，我们从specs 公司购买了其数据库中的64个化合物，测试结果表明其中有3个化合物和ThyX 有较好的结合，其中1个化合物在5x10‘5M的浓度下可以有56％的酶抑制活性， 结果证实了我们虚拟筛选模型的正确性。另外，我们还通过活性位点分析的方法研 究了所模建ThyX蛋白以及人类ThyA蛋白的底物结合腔特性，分析二者的异同可 以为选择性的底物竞争的抑制剂设计提供可靠的指导信息。 第三部分OSAR方法对MurF和抗氧化剂两个体系的研究 MurF抑制剂的定璧构效关系研究细胞壁合成中的催化酶一宜以来就是抗 菌药物设计的重要靶标，如B．内酰胺类药物和糖肽类药物都是细胞壁合成后期催化 酶的抑制剂。但是不断出现的抗药性菌株对公众健康构成了严重的威胁，因此，亟 待设计新型的高效抗菌素。MurF催化细胞壁前期合