药物化学外周神经系统药物创新.ppt

药物化学 第十一讲 1.季铵部分： 2．亚乙基部分 1)酯和季铵间碳链长度对活性有关键性影响。超过两个碳，活性减小。 五原子规则（the rule of five）:季铵N与乙酰基末端H间不多于5原子时具有最大的拟胆碱活性。 H-C-C-O-C-C-N 五原子 3．乙酰基部分 1)乙酰基被丙酰基或丁酰基以上取代,活性降低。（五原子规则） 2)乙酰基上的H被苯环或较大分子量的基团取代后，转为抗胆碱作用。 -NH2取代乙酰基上的甲基，得到氯贝胆碱，其氨甲酰基由于N上孤对电子参与，其羰基碳的亲电性较乙酰基为低，因此不易被化学和酶促水解。 生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类 药物化学 第十二讲 小 结 拟胆碱药的定义 拟胆碱药的分类 拟胆碱药的构效关系 拟胆碱药的代表药物 1. 胆碱受体激动剂：氯贝胆碱 （化学结构、名称、理化性质和用途） 2.乙酰胆碱酯酶抑制剂：溴新斯的明 一、M胆碱受体拮抗剂 （M受体阻断剂） 最早用作抗胆碱药的是阿托品为代表的茄科生物碱，对阿托品的结构改造，发展了合成的解痉药和合成的散瞳药。 （一） 茄科生物碱类 补充：桥环和螺环化合物的命名 桥环烃是指任意两个或两个以上的脂环烃彼此共用两个或两个以上的碳原子的多环化合物。根据组成环的数目可分为二环烃,三环烃,四环烃等等。共用的碳原子称为桥头碳原子，桥头碳原子之间可以是一个键，也可以是碳链，称为桥。 a-羟甲基苯乙酸也称为莨菪酸或托品酸。天然的（－）莨菪酸为S-构型。由于莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化，所以阿托品是莨菪碱的外消旋体，其抗胆碱活性主要来自S-（－）-莨菪碱。虽然S（－）-莨菪碱抗M胆碱作用比消旋的atropine强2倍，但左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性更大，所以临床用其更安全、也更易制备的外消旋体。因此,外消旋体阿托品应用于临床。 1.化学结构与活性关系： 对中枢作用的活性顺序(与氧桥和羟基有关): 氧桥使分子亲脂性增加，中枢作用加强。 羟基使分子极性增加，中枢作用减弱。 东莨菪碱 阿托品 樟柳碱 山莨菪碱 （有氧桥） （无氧桥无羟基) （有氧桥有羟基） （无氧桥,仅有羟基） 药物化学 第十三讲 2、代表药物： Vitali反应：阿托品用发烟硝酸加热处理时,水解产生的莨菪酸经硝化后，生成三硝基衍生物；在氢氧化钾醇溶液中,中，转变成醌型化合物,初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失。是莨菪酸的特异反应。 氧化反应： 5)临床应用： 阿托品具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用，能解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，抗心律失常，抗休克。 临床用于治疗各种内脏绞痛，麻醉前给药，盗汗，心动过缓及多种感染，中毒性休克。用于眼科治疗睫状肌炎症及散瞳，还用于有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药中毒的解救。 (二)合成的M胆碱受体拮抗剂 (3)临床用途 二、N受体拮抗剂 1. N受体的结构及功能 1）神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。 2）神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。 按作用机制： 去极化型（depolarizing）肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。 生物碱类N受体拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵 有两个手性中心（a和b），有活性的右旋体a为S-构型，b为R-构型，a和b上的各一个氢原子互呈反式。 分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。 甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵9倍。两个季铵氮原子间隔10~12个碳原子是活性必需的。 具有分子内对称的双季铵结构，在其季铵氮原子的b位上有吸电子基团取代，使其在体内生理条件下可以发生非酶性Hofmann消除反应，以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应，生成N-甲基四氢罂粟碱和其他代谢产物。 （2）稳定性 （5）同类药物 近年来临床应用的