遗传因素与临床用药创新.pptVIP

第7章 遗传因素与临床用药 温州医学院药理学教研室 一、遗传药理学概况 同一种药物在不同动物或人体上作用，可有“量”或“质”的差异： 对于不同种属，如： ①吗啡对人、犬及大白鼠是一种相当强的中枢神经抑制药，有镇静、镇痛作用，而对于猫、山羊和马则可引起兴奋和躁动。 ②组胺使犬血压下降，却使兔血压升高，对豚鼠则主要引起支气管痉挛，这是受体机制不同的结果。 ③“量”的不同：环己巴比妥在小鼠、犬及人均可引起睡眠，但引起小鼠睡眠所需要血药浓度约为引起人、犬睡眠所需浓度的4倍以上，且睡眠持续时间也短于人和犬。 对于同一种属，不同种族/品种、不同个体也有不同反应，这叫个体差异（interindividual variation）。 基因是人体对药物、毒物和激素等产生反应的最基本的调控因子,也是决定这些物质各种代谢酶活性表达的基础。因而基因是药物体内代谢与机体反应的决定因素。遗传因素和非遗传因素共同影响着人体内的药物处置和效应。遗传因素是非遗传因素的基础。 遗传因素对机体的影响： ①药动学缺陷（pharmacokinetics defects）： 遗传因素对药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的影响。 ②药效学缺陷（pharmacodynamics defects）： 组织、器官、细胞、受体的遗传因素使药物在体内产生不同的反应。 遗传药理学的临床意义 1.由遗传因素造成药动学和药效学缺陷，为临床个体化用药提供了理论依据。 2.由于药动学和药效的个体差异，引进新药时要有本国药动学参数。 3.新药开发：要有本国临床药理学数据。 4.对某些疾病，特别是癌症的临床诊断提供指导。 基本概念 表型和基因型 遗传药理学多态性 单基因遗传 多基因遗传 单核苷酸多态性 单基因变异 由一对等位基因控制所引起的变异称单基因变异（monogenic variance）。遗传药理学单基因变异可表现为编码某一特定药物代谢酶的基因的DNA序列发生变化所致。由于这一酶的特异性基因的等位基因发生了变化而引起基因产物酶的缺失或变异。 单基因性状遗传在遗传药理学方面的基本类型及有关药物代谢和反应的变异有： ①常染色体显性性状：醛脱氢酶代谢、香豆素抗凝血作用耐受症、糖皮质激素可治性高血压病、胰岛素受体基因引起的胰岛素耐受症，青少年乳糖不耐受症、恶性高热症、血栓形成倾向。 ②常染色体隐性性状：乙酰化多态性、乙醇敏感度增高、α1-抗胰蛋白酶缺陷、二氢吡啶脱氢酶缺陷、雌激素耐受症、果糖不耐受症、谷胱甘肽转移酶缺陷、甘草诱发的假性醛固酮过多症等。 ③X性联隐性性状：G6PD缺陷，吡多醇反应性贫血、血管加压素耐受症。 ④线粒体性状：氨基糖苷类诱发耳聋。 多基因变异 多基因性状是由两个或两个以上的非等位基因，以其相似或相互补的累积效应决定的一种性状。 多基因性状通常为一些可定量的特征身高，智商，肾上腺素引起的心率加快，安替比林消除半衰期等。 环境因素对多基因性状可产生影响。只要不是单基因变异，就包含遗传和环境两种因素。此时，遗传因素被称为遗传率。例如，甲苯磺丁脲和苯妥英钠，保泰松等药物的血浆半衰期，清除率，稳态血药浓度的遗传率一般为50%而安替比林可高达98%。 但是，遗传药理学的遗传率并不具生物学普遍性，只限于被研究的群体。例如，在同一种族和相似饮食习慣的人群中的非吸烟者之间的安替比林代谢变异，则受到包括营养，生活方式，疾病在内的许多因互的影响。 遗传因素对药代动力学的影响 遗传是药物在人体内的处置（disposition）过程和产生效应的决定因素，是药物代谢与反应个体差异的重要原因。药物代谢或反应的遗传差异常常可由单基因变异或多基因变异引起。 如，药物吸收：巨幼细胞性贫血 药物分布：遗传性甲状腺结合球蛋白缺乏 遗传因素对药效动力学的影响 遗传因素对药效学的影响主要表现为靶酶的遗传多态性和药物受体的遗传多态性。大部分药物作用于受体、酶等靶蛋白发挥作用。 药物代谢酶变异的原因 个体之间药物代谢酶的差异主要由遗传因素和环境因素引起。一般来说，遗传因素引起药物代谢酶结构变异导致代谢功能改变，环境因素则不改变酶的结构，只调节代谢酶的活性。遗传因素及环境因素都能引起体内药物代谢酶量的改变。 引起药物代谢酶结构发生改变的遗传因素有多种。如功能性等位基因的周转变异体引起药物代谢酶的活性增高或降低；功能性等位基因亲和力变异体引起药物代谢酶对底物亲和力增高或降低；等位基因和选择性变异体改变底物或抑制剂反应过程，复合功能变异体，具有周转变异体、亲和力变异体、选择性变异体三种变异体的功能，具有影响药物代谢酶的结构。 药物代谢酶多态性 1、异喹胍氧化代谢多态性 异喹胍为抗高血压药，每日剂量