最新第四章神经营养因子.ppt

* P75 recruits cytoplasmic interactors to signal P75 蛋白可以与神经生长因子家族的任一成员结合。 ①增强TrkA与NGF结合； ②单独发挥作用，参与神经系统发育过程。 p75-小鼠：感觉神经元和交感神经元缺损 在胚胎发育的不同时期作用也不同： 胚胎第12-15天：P75蛋白与TrkA共同维持神经细胞的生存和生长； 胚胎第19天--产后第2天：P75蛋白可以介导细胞凋亡。 * 1. NGF对胚胎发育期神经元的作用 促进胚胎期神经元的分化，维持已分化神经元的功能，维持胚胎期神经元的存活。 分化：加快分化速度，促进神经纤维生长。 促进分化的定性标志：选择性诱导神经递质合成酶活性增强(酪氨酸羟化酶、多巴胺β-羟化酶、乙酰胆碱转移酶)。 存活：交感神经免疫切除 胚胎早期：促进有丝分裂 胚胎晚期：限制神经元最终数目 * * 2. NGF促进生后发育神经元的生长 促进神经元蛋白质的合成； 引导神经纤维的生长方向：趋化作用 调节突触形成和突触重排 ： 对突触部位神经活动的聚合和分散进行调节： 神经活动的时间安排：先到先得NGF 神经活动的空间安排：靶神经元树突多→突触聚合 * * Campenot, RB (1977) Local control of neurite development by nerve growth factor. Proc Natl Acad Sci U S A. 74(10):4516-9. NGF引导神经纤维的生长方向：趋化作用 3. NGF维持成熟神经元的存活 外源性NGF(10 ng/ml)能够有效促进交感神经元，脊神经节细胞的长时间存活，保持细胞内适当的钙离子浓度是NGF促进存活的重要机制。 NGF与凋亡相关基因c-myc共同调节细胞凋亡 双信号模式： 细胞增殖：生长因子 (+) ；c-myc (+) 细胞凋亡：生长因子 (-)； c-myc (-) 诱导神经元轴突出芽生长 * 4. NGF促进神经损伤的修复和再生 运动神经元 胚胎和生后发育早期：表达NGF受体 成年期：不表达NGF受体 神经纤维损伤→向胚胎期逆转，启动NGF受体 mRNA表达增加 5.NGF对神经变性性疾病的作用 Alzheimer’s disease * 6.NGF对肿瘤的潜在性治疗作用 正常嗜铬细胞：促有丝分裂→生长繁殖 PC12嗜铬细胞瘤细胞：拮抗有丝分裂，并促进其分化为正常的神经细胞 7.NGF在炎性疾病中的作用 NGF在关节炎、哮喘、气道炎症、周围组织炎症的水平明显升高；增加气道高反应性 8.NGF在糖尿病周围神经病变中的治疗作用 主要机制：靶源性NGF的逆行运输受阻 周围神经靶组织内NGF mRNA表达下降，病人血清中NGF下调 针对周围神经病变，给予重组人NGF * * The Role of Nerve Growth Factor (NGF) in Asthma. During an allergic asthma attack, increased amounts of NGF are produced by bronchiolar smooth muscle cells, endothelial cells, and infiltrating immune cells. The interaction of NGF with NGF Receptors (NGF R/p75 NTR; TrkA) on sensory neurons amplifies neuronal sensitivity, while the interaction of NGF with its receptors on hematopoietic cells promotes cellular activation and infiltration of the bronchiole. * Release of NGF produces sensitization of the peripheral terminals of sensory neurons. 1. 对胆碱能神经元的作用 促使培养的胆碱能神经元的存活和表型分化(ChAT) BDNF—胆碱能神经元的早期发育 NGF —胆碱能神经元的晚期发育 2.对多巴胺能神经元的作用 促使培养的多巴胺能神经元的存活和分化 NGF没有类似的作用 BDNF——多巴胺神经元的早期发育(与P75结合 →增加酪氨酸羟化酶基因表达) 二、脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)的生物学作用 * 3. 对运动神经元的作用 促进运动神经元的发