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第四章 细胞凋亡与疾病 一、细胞凋亡的概念及其生物学意义 一、细胞凋亡的概念及其生物学意义 一、细胞凋亡的概念及其生物学意义 一、细胞凋亡的概念及其生物学意义 一、细胞凋亡的概念及其生物学意义 一、细胞凋亡的概念及其生物学意义 一、细胞凋亡的概念及其生物学意义 一、细胞凋亡的概念及其生物学意义 一、细胞凋亡的概念及其生物学意义 一、细胞凋亡的概念及其生物学意义 例如 蝌蚪尾的消失 脊椎动物的神经系统的发育 发育过程中手和足的成形过程 二、细胞凋亡的形态学和生物化学特征 二、细胞凋亡的形态学和生物化学特征 二、细胞凋亡的形态学和生物化学特征 胞浆内Ca2+浓度升高。 细胞内活性氧增多。 质膜通透性变大。 DNA内切酶活性被激活升高，双链DNA在核小体之间切断形成180~200bp为基数的有序片段。 Ⅱ型谷氨酰胺转移酶和需钙蛋白酶（Calpain）活性升高。 三、细胞凋亡的调控机制 三、细胞凋亡的调控机制 三、细胞凋亡的调控机制 三、细胞凋亡的调控机制 三、细胞凋亡的调控机制 三、细胞凋亡的调控机制 三、细胞凋亡的调控机制 五、细胞凋亡与疾病 细胞凋亡与疾病 （一）细胞凋亡不足： 1.肿瘤 细胞增殖过度、细胞凋亡不足。 实验研究： P53基因（促凋亡基因）缺失或突变 Bcl-2基因（抑制凋亡基因）表达过度 临床应用： 放疗、化疗 诱导瘤细胞凋亡 五、细胞凋亡与疾病 细胞凋亡与疾病 （一）细胞凋亡不足： 1.肿瘤 2.自身免疫病 机体对自身抗原发生免疫应答自身组织损伤。 针对自身抗原免疫细胞凋亡不足自身免疫病。 例：SLE、1型糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、 慢性甲状腺炎。 临床应用： 糖皮质激素 诱导自身免疫性淋巴细胞凋亡。 （二）细胞凋亡过度 1.心血管疾病 （1）急性心肌梗死，坏死与凋亡同时存在 五、细胞凋亡与疾病 细胞凋亡与疾病 (2)心力衰竭 与心肌细胞功能异常及凋亡有关 实验研究： 心肌细胞肥大 压力负荷 心力衰竭 心肌细胞凋亡 临床新思路： 阻断心肌细胞凋亡，预防心力衰竭。 2.神经元退行性疾病 Alzheimer disease, AD; Parkinson disease ;肌萎缩性侧索硬/ 化症等。 细胞凋亡与疾病 （三）凋亡的执行阶段 尽管凋亡过程的详细机制尚不完全清楚，但是已经确定Caspase即半胱天冬蛋白酶在凋亡过程中是起着必不可少的作用，细胞凋亡的过程实际上是Caspase不可逆有限水解底物的级联放大反应过程，到目前为止，至少已有14种Caspase被发现，Caspase分子间的同源性很高，结构相似，都是半胱氨酸家族蛋白酶，根据功能可把 Caspase基本分为二类：一类参与细胞的加工，如Pro-IL-1β和Pro-IL-1δ，形成有活性的IL-1β和IL-1δ；第二类参与细胞凋亡 。参与诱导凋亡的Caspase分成两大类： 启动酶（inititaor）和效应酶（effector）它们分别在死亡信号转导的上游和下游发挥作用。 凋亡蛋白酶：Caspases: cysteine-containing aspartate-specific protease（含半胱氨酸的天冬氨酸特异水解酶） 是一组对底物的天冬氨酸部位有特异水解作用，其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶。 三、细胞凋亡的调控机制 细胞凋亡与疾病 apoptosis 概 述 三、细胞凋亡的调控机制 细胞凋亡与疾病 ①以无活性的形式存在。 ②在Pro-Caspases的N端均含有一段的前区域（Prodomain）。 ③活性形式均是由2个大亚基和2个小亚基组成的杂四聚体。一分子Pro-Caspase只能分裂产生1个大亚基和1个小亚基 。 ④在大亚基的C端均含有QACXG（X=R.Q或G）的活性中心，其中半胱氨酸（C）是必需氨基酸，故 Caspase是属于半胱氨酸蛋白酶类。 Caspase的结构特征 ① 凋亡蛋白酶激活的DNA酶抑制物