外用(或局部用)制剂的命名和体内外等效性评价摘要.pptVIP

结果判断 除另有规定外，应符合下列有关规定： 6片中每片各时间测得的释放量按标示量计算均应符合规定。如各时间测定值有1片不符合规定范围但其平均释放量均符合规定范围，仍可判为符合规定；如最后时间释放量有1片低于规定值10%且不低于20%者，则另取6片进行复试。 初复试的12片，其平均释放量均应符合各时间规定范围，且最后时间释放量低于规定值10%者不超过2片，亦可判为符合规定。以上结果判断中所示超出规定范围的10%是指相对于标示量的百分率（%）。 四、外用生物等效性评价 仿制药 改变处方、生产条件等 我国目前尚未要求 FDA要求 传统方法（PD法） Stoughton–McKenzie血管收缩测定法：适合于皮质激素类局部用药。早期通过训练有素的人观察颜色变化。后来发展了比色法。 缺乏科学定量。 (一)胶带剥离法 FDA希望能找到简便的方法评价局部用制剂的生物等效性，会同Utah大学、Michigan大学、UCSF、Arkansas大学、Paris大学的专家对局部用制剂生物等效性的研究方法进行了研究，分别以体外释放度试验、皮肤药物动力学试验（DPK）和药效学（PD）评价局部用制剂的生物等效性，结果发现：体外释放试验灵敏度不够高，即有些制剂体外释放一致，而体内行为不一致，因此，体外释放试验适合于上市产品的质量评价，以确保制剂质量的一致性；DPK可以较有效地区分制剂的差别，且只要操作规范，个体差异较小；PD结果可以直接反映药物的有效性和安全性，但由于仅适合于糖皮质激素等药物的局部用制剂，应用范围受到限制。因此，FDA和日本等相继于2003年制定了局部用制剂生物等效性试验指南，采用DPK或PD方法试验局部用制剂的生物等效性。 步骤 —同时将参比制剂和受试制剂应用于同一个体的多部位。 —经过一定时间（预试验确定，例如0.25, 0.5, 1.0, 3.0小时）后，用胶带（或软纸或棉球）除去表面的药物。 —反复用胶带以均匀的压力粘提药物，第一张胶带由于可能含有未吸收的药物，应去掉。 —用胶带提取其它样品点角质层药物。 —每个时间点收集约9份胶带样品，分析测定其中的药物浓度。 —按每平方厘米药量计算每个时间点的数值。 胶带剥离法的样点 完整的曲线 胶带剥离法的不足 在吸收和消除相中，胶带剥离的时限没有被明确描绘； 胶带剥离程序复杂； 开始两个剥离胶带丢弃的意义不明确； 十个剥离胶带并没有从所有受试者移去等量的角质层（甚至在一个受试者都有可能不同，尤其是作为对比的处方含有的辅料削弱了角质层的粘附力）。因而，药物以不同体积的基质被测量，使得不同治疗方法/受试者之间的差异变得没有意义。 （二）微透析技术：装置 微透析系统由微量注射泵、探针、灌流液、收集器及分离检测装置组成。 探针是一段管式半透膜连接在石英、不锈钢或塑料管上，探针的外径为200 ～ 500μm，截留分子量在5 000 ～100 000Da，根据不同的用途而定。 1、原理 微透析技术是利用物质会沿浓度梯度进行扩散和半透膜对小分子化合物具有通透性的原理设计的。 2、探头类型及特点 单腔探针式：面积可以改变，可以分为低通透（2-10 kDa）、高通透（40-70 kDa）和血浆纤维膜（ 3000 kDa） 双腔探针式：固定面积，适合于 20 - 100 kDa 探头示意图 微透析示意图 单腔探针式 双腔探针式 3、微透析技术的特点 优点： 测定简单：可以直接测定、也可以提取后测定； 动态：可以有效建立药物经皮吸收的时间过程； 微创：可以防止皮肤伤害； 重现性：较高。 缺点 药物在透析袋的浓度低于皮肤中的浓度，需要测定回收率； 成本高； 4、相对回收率及其影响因素 反透析法：“内标技术” 向灌流液中引入一个标记物，回收率(R)由以下公式计算： R=100·(Cin-Cout)/Cin 其中Cin表示流入探针的灌流液中标记物的浓度，Cout表示样品中标记物浓度。 其它克服滞后的办法 极慢流速法（use of very low flow rate） ：实验表明，相对回收率随灌流速度的增加而降低，两者关系符合公式：RR =1 - e - k/ Ф。φ 表示灌流速度，RR 表示相对回收率，k 为定值。当灌流速度小于50nL/ min、分子量小于500Da 时，相对回收率将大于95%，此时，引入的回收率误差可以忽略。但是，当灌流速度减慢时，为了收集足够分析的样品，取样时间被延长，导致微透析的时间分辨性降低。 5、实验设计 1、可以在同一个体实验多