肿瘤靶向治疗分子标靶应用进展精要.ppt

肿瘤靶向治疗分子标靶应用进展 冯德云 背景资料 20世纪70年代前: 肿瘤生物学研究：细胞和亚细胞水平 肿瘤细胞生长失控而处在不断的周期性分裂中,导致肿瘤细胞分裂速度加快。 传统化疗药：针对阻断有丝分裂中微管蛋白形成的细胞毒性药物和破坏DNA合成的抗代谢药物 抗瘤谱较广，选择性不强，效果差别很大同时损害正常细胞，有严重不良反应 20世纪70年代后: 肿瘤生物学研究：分子水平 肿瘤中癌基因扩增而激活，抑癌基因突变失活或丢失，基因转录和蛋白产物异常，信号转导通路异常活化，细胞周期调节失控，导致肿瘤细胞不受控制地增殖，细胞凋亡抑制，肿瘤新生血管形成。 肿瘤分子生物学研究阐明了肿瘤发生发展中的分子机制，为肿瘤药物治疗提供了一种新的模式。 肿瘤的靶向治疗targeted therapy 依据已知肿瘤发生发展中涉及的异常分子和基因，设计和研制针对这些已知的特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞的治疗方法。 靶向药物只作用于特定靶点的肿瘤，特异性强，能选择性杀伤肿瘤细胞。 肿瘤靶向药物分类和特性 单克隆抗体药物 非结合型单抗 结合型单抗 小分子化合物 酪氨酸激酶抑制剂 血管生成抑制剂 蛋白酶体抑制剂 环氧化酶抑制剂 雌激素受体抑制剂 其它小分子化合物 凋亡诱导剂 周期蛋白酶抑制剂 端粒酶抑制剂 一、单克隆抗体药物 某些表面抗原主要存在于恶性细胞而不存在于周围正常细胞上，这些肿瘤相关抗原可成为特异性抗体结合的靶点。能结合到肿瘤细胞上引发特异性免疫反应而导致细胞死亡的单抗，称为抗肿瘤单抗药物。 1. 非结合型单抗 这类药物能直接结合到肿瘤细胞上，触发宿主免疫反应，导致细胞死亡；或通过抗原抗体结合后，阻断或中和靶分子的生物学活性，干扰细胞间信号转导而发挥抗肿瘤作用。 CD20-利妥昔单抗(rituxmab) 商品名:美罗华 1997年真正意义上第一个肿瘤靶向药物 抗CD20的人鼠嵌合抗体 主要治疗复发性或难治性低度恶性B细胞淋巴瘤；现也用于中、高度恶性B细胞淋巴瘤。 CD52-阿仑单抗(alemtuzumab) 抗CD52的人源化单抗 用于治疗苯丙酸氮芥和氟达拉滨治疗失败的B淋巴细胞性白血病，某些T细胞淋巴瘤如蕈样霉菌病和Sezary综合征。 HER2-曲妥珠单抗(trastuzumab) 商品名:赫赛汀(herceptin) 抗EGFR 2 (Her2) 的人源化单抗 用于治疗Her2高表达的乳腺癌和其它恶性肿瘤(胃癌、卵巢癌等)。 EGFR--西妥昔单抗(cetuximab) 抗EGFR (Her1) 的人鼠嵌合抗体 用于治疗标准化方案无效，且EGFR阳性的转移性结直肠癌。 人源化的单克隆抗体－－帕尼单抗（Panitumumab） VEGF-贝伐单抗(bevacizumab) 抗VEGF的重组人源化单抗 抗肿瘤内新生血管形成的作用 用于治疗进展期或转移性结直肠癌，与标准化方案联合应用，能显著提高疗效并延长生存。 2. 结合型单抗 由能特异性识别肿瘤抗原的单抗偶联到放射性核素或细胞毒素上，以提高对肿瘤细胞的杀伤力。 替伊莫单抗(britumomab) 第一个得到美国FDA批准的单抗—放射性核素偶联物 商品名：Zevalin 由90Y(钇)通过连接螯合剂tiuxetan偶联到鼠抗CD20抗体上的抗肿瘤单抗偶联物。 用于利妥昔单抗治疗无效或复发的低度恶性B细胞淋巴瘤。 托西莫单抗(tositumomab) 另一种单抗—放射性核素偶联物 由131I(碘)偶联(bexxan)到鼠抗CD20抗体 用于标准化疗方案治疗无效的低度恶性B细胞淋巴瘤。 吉姆单抗(gemtuzumab) 商品名:Mylotarg 第一个得到美国FDA批准的单抗—细胞毒素偶联物 由抗CD33重组人源化单抗与细胞毒类抗肿瘤抗生素刺孢霉素(calicheamicin)偶联而成。 用于治疗标准化方案初治失败，CD33阳性急性髓性白血病(AML)的60岁以上的