肿瘤药理学精要.ppt

肿瘤药理学 符立梧 癌症威胁人类生命 百年来寻找新抗癌药物 抗癌药物发展概况 　　　　　　　 　 20世纪以来临床抗癌药物发展 40年代 　氮芥（HN2）、氨蝶呤、甲氨蝶呤（MTX）、秋水仙碱、雌激素、睾丸酮 50年代 　马利兰、苯丁酸氮芥（CB－1348）、溶肉瘤素（PAM）、噻替派（TSPA）、环磷酰胺（CTX），放线菌素C、D、K，丝裂霉素C（MMC）、6－巯嘌呤（6－MP）、氟尿嘧啶（5－FU）、长春碱（VBL）、秋水仙胺、可的松、泼尼松（PDN） 60年代 　氮甲（N－甲酰溶肉瘤素）、甲氧芳芥（3P）、消瘤芥（AT-1258）、抗瘤氨酸、亚胺醌（A-139）、二溴卫矛醇(DBD)、甲基苄肼（PCZ）、链黑霉素（STN）、博来霉素（BLM）、柔红霉素（DNR）、阿霉素（DOX）、羟基脲（HU）、阿糖胞苷（Ara-C）、甲氮咪胺（DTIC）、L-门冬酰胺酶（ASP）、6－硫鸟嘌呤（6-TG）、长春新碱（VCR）、抗癌锑 (Sb-71) 70年代 　氯乙亚硝脲（BCNU）、环已亚硝脲（CCNU）、甲环已亚硝脲（MeCCNU）、顺氯氨铂（DDP）、丙亚胺、嘧啶苯芥、链脲霉素（STZ）、环胞苷（Cyclo C)、喜树碱（CPT）、羟基喜树碱（HCPT）、三尖杉酯碱（HRT）、高三尖杉酯碱（HHRT）、鬼臼噻吩甙（VM-26）、鬼臼乙叉甙（VP-16)、二甲睾丸酮、左咪唑。 80年代 　阿克拉霉素、表阿霉素（EDR）、丝裂蒽醌（NVT）、干扰素（IFN）、长春酰胺（VDS）、碳铂（CBDCA）、喃氟啶（FT207）、优福啶（UFT）、失碳长春碱（NVB）、白介素-2、卡莫氟（HCFU） 90年代 　紫杉醇(paclitaxel)、紫杉特尔(taxotere)、依林特肯（CPT-11）、拓扑特肯(topotecan)、双氟脱氧胞苷(gemcitabine)、依打曲沙(edatrexate)、吡柔吡星(THP-ADM)、全反式视黄酸（ATRA）、草酸铂（oxaliplatin）、卡比西他宾(xeloda)、粒细胞集落刺激因子（G-CSF)、粒细胞、单核巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF) 2000年代 　靶点药物 (小分子药物与抗体药物)等 　 抗肿瘤药物的主要发展方向 以细胞信号传导分子为靶点 蛋白酪氨酸激酶抑制剂(PTKI) PI3K-AKT-mTOR信号传导通路抑制剂 细胞周期checkpoint(chk)调控剂以新生血管为靶点 新生血管生成抑制剂(TAI)减少癌细胞脱落、粘附和降解 抗转移药针对肿瘤细胞耐药性 抗耐药, 耐药逆转剂 促进白血病细胞向成熟分化 分化诱导剂 分子靶抗癌药主要特点 特异性地作用于癌细胞生长、增殖、扩散、转移中 起关键作用的分子（选择性较高）； 分子靶点广：细胞膜抗原、EGFR、VEGFR、酪氨酸 激酶、法尼基转移酶…… 结构多种多样：小分子化合物、单克隆抗体（鼠抗、 嵌合、人化）、反义寡核苷酸、天然产物； 毒性小，可与化疗、放疗等合用。 抗肿瘤药物作用机理: 抗癌药物体内代谢的特点 吸收情况不一 易吸收，如环磷酰胺、亚硝脲类 如5-FU（个体差异大） 不吸收（阿糖胞苷及门冬酰胺酶） 多数缺乏分布的特异性 排泄较快 抗癌药物研究新趋势 抗癌新药研究的策略变化 1、目的性 2、方法学改进 3、增加体外试验初筛的指标 4、药源方面 5、成果转化 6、信息处理 研究方法改进 体外 瘤细胞直接损害试验：美蓝法、细胞拒染法、MTT、MTX、SRB、荧光测定法、ATP化学发光法、51Cr释放法等。 肿瘤细胞体外培养：克隆形成能力测定法。 　　缺点：经代谢后起作用的药物无法检测。 体内 自发性肿瘤 诱发性肿瘤 鼠细胞移植瘤模型 裸鼠移植瘤模型 抗癌药物筛选流程 选择靶分子 1、 纯化靶分子、建立筛选方法 2、 细胞毒筛选 药物设计 组合化学库 发现先导化合物 天然产物筛选 化合物库筛选 药效学、毒性研究 构效关系分析，化学修饰 候选药物（苗头化合物） 抗癌药物对细胞周期中各期作用 周期非特异性 疗效与剂量成正比，呈剂量依赖性，以大剂量冲击治疗为宜。 周期特异性药物 给药具有时间依赖性，宜小剂量持续给药。 抗癌药物联合应用的药理学基础 目的： 减少药物毒性（解救治疗），以保证