卤代芳烃的合成精要.ppt

* * * 卤代芳烃的合成 经典化学合成反应讲座(?) * 1．前言 芳香卤代烃一直作为一种重要的化学原料及医药中间体被广泛应用。卤素原子可有效改变化合物的空间结构，改变化合物的亲水亲油性，从而改变化合物的物化性质和生理活性；同时卤代芳香的卤素官能团能有效的转化为其他官能团，如还原（氢化脱除），亲核取代（丁基锂置换），亲核加成（插羰反应，Buchwald 反应，Heck反应）等等，这些使得芳香卤代烃成为重要的化学中间体，同时也使得芳香卤代化反应成为重要的化学反应。 芳香卤代化反应的机理主要包括亲电取代（卤素正离子的取代反应），亲核取代（卤置换反应）等，种类繁多。选择何种卤代化条件往往要考虑芳环的活性，以及反应条件对芳香环其它官能团的影响，具体底物及目标产物要考虑具体的反应条件。这里所述仅供引导和启发作用。 * 2．芳烃的卤取代： 芳烃的氢原子被卤素原子的取代反应，属于最常见的芳烃亲电取代，常用的 亲电试剂有：路易士酸催化剂（FeX3,AlX3）作用下发生极化的卤素分子 (Cl2BrClBr2IClI2),卤代酰胺类试剂 （NCS, NBS, NIS 等），次氯酸叔 丁酯（t-BuOCl）, 次溴酸叔丁酯（t-BuOBr）[1]，CF3COOBr等等。此类反应 的共同特点是产生卤素阳离子，反应机理如下： 此类反应属于芳环亲电反应，符合芳环的一般亲电反应定位规则，即助电子基团的邻对位。助电子基团使反应容易，吸电子基团使反应困难。反应溶剂以极性溶剂为主，常用稀醋酸，稀盐酸，氯仿或其他卤代烃。其中，稀酸中反应剧烈，氯仿或二氯甲烷中反应温和。 * 2.1 芳烃的氯取代 氯代常见条件有：a: 在三氯化铁或三氯化铝的存在下，与氯气反应生成氯 代苯，但此种氯化方法易继续反应生成二氯苯，分离困难，属工业应用为 多；b: N-氯代丁二酰亚胺(NCS)作为氯化试剂，为相对温和的氯化试剂， 副反应少，试剂易得，使用方便。现在亦发现许多反应条件缓和、选择性 良好的氯化试剂，如：在三氟过氧乙酸的存在下，四氯化钛可使芳烃氯代。 它的特点是室温下进行。 N-氯代丁二酰亚胺也是芳环氯代的常用试剂[3]，使用方便，选择性好： * 2.2 芳烃的溴取代 芳烃的溴代常用的方法同于芳烃的溴代，a: 在铁粉、三氯化铝的存在下，用 溴作为溴化剂[4]；b: N-溴代丁二酰亚胺(NBS)作为溴化试剂[5]。 还有些其它 的常用的溴化试剂，如溴化氢-过氧化物[1]，钨酸钠-溴酸钠-溴化钾[6]等。 * 2.3 芳烃的碘取代 单独使用碘素对芳烃进行碘代反应效果不好，这是由于反应中生成的碘 化氢具有还原性，可是碘代产物可逆转化为原料芳烃。在反应中加入氧 化剂（硝酸、过氧化氢、过碘酸、醋酸汞[7]等）或碱性缓冲剂（如水、 氢氧化钠、碳酸氢钠等），或某些能和HI形成难溶于水的碘化物的金属 氧化物(如氧化汞、氧化镁等)来除去反应生成的碘化氢，或者采用强的 碘化剂（如ICl,RCO2Cl,CF3CO2I[8]）来提高反应重点正离子的浓度，均 能有效的进行芳烃的碘取代反应。 2.4 芳烃的氟取代： 用氟直接氟化，是十分激烈的反应。一般氟素必须在氩气或氮气稀释下，-78oC通入芳烃的惰性溶剂稀溶液中进行反应。这类反应机理相似于其他卤素分子的亲电取代反应。此外，也可用XeF2或XeF4[9]作氟化剂，其可能属自由基反应历程。 * 3 芳环卤代的选择性： 芳环的卤代反应常是邻对位反应，所以存在着邻位，对位，多取代等多种 情况。选择合适的反应条件，使得生成目标产物选择性更高一些是非常重 要的。特别是对苯酚，苯醚，苯胺的有着强助电子基团的化合物，更要注 意选择性的控制。 溴和碘由于自身的空间位阻较大，一般优先反应在对位。 以下为一些有选择性的反应条件，仅供参考： 以叔丁胺为溶剂，苯酚进行低温溴代，可合成邻溴苯酚[10]。 用(N,N-二甲)乙酰胺基三溴化氢做溴化剂可使苯酚的对位优先溴代[11]。 * 戊二酮锰催化下，苯甲醚与亚氯酸钠在室温下反应，可以良好的收率生成对氯苯 甲醚。 钼酸铵催化下，过氧化氢-溴化钾亦是酚及酚醚溴代的有效试剂，具有选择性好、 原料低廉、对环境友好等特点[13]。 对于苯胺类化合物，为了获得好的选择性，可以将氨基用乙酰基保护后再卤代， 继而水解： * 4. 有吸电子取代基的芳烃的卤取代 具有吸电子取代基芳烃的卤代，优先生成间位卤代产物。由于吸电子取代基 降低了芳核的电子云密度，所以反应需要在剧烈条件下进行，采取高温或强 亲电催化剂。用1当量的三氯化铝与取代芳烃形成络合物，其余的三氯化铝即 能催化卤代反应。用这一方法可使芳酯、芳酰卤、芳醛酮、芳腈顺利卤代 [14]。三氟化硼-溴体系溴化[15] NBS在强质子性溶剂中于室温下亦可使硝基顺利溴代[5] 。 选用活性