cyp3a41多态性对女性健康志愿者静脉注射芬太尼药动学及痛阈的影响.pdf

摘要 0YP3A4,x16多态性对女性健康志愿者静脉注射 芬太尼药动学及痛阈的影响 研究生： 张豪勇 导师： 张卫教授 郑州大学第一附属医院 河南郑州450052 摘要 背景与目的 芬太尼在我国临床麻醉、术后静脉镇痛以及临床疼痛治疗中已广泛应用， 但临床发现应用相同剂量芬太尼后其镇痛效果及不良反应发生如术后呕吐、呼 吸抑制等存在明显的个体差异，研究显示静脉注射芬太尼后体内药动学个体差 异导致血药浓度的个体差异可能是造成这种现象的重要原因。有研究表明芬太 尼主要代谢途径为经肝脏内细胞色素P450(cytochromeP450，CYP)3A4代谢， CYP3A4酶活性在不同个体差异明显，且CYP3A4酶的编码基因存在多态性。 研究提示CYP3A4基因多态性可能是造成芬太尼药动学个体差异，进而导致临 床药效学差异的原因。CYP3A4*IG是中国人新近发现的突变位点，也是中国人 中所有的CYP3A4单核苷酸多态性中突变频率最高的一个位点。既往研究表明该 多态性可影响CYP3A4酶活性，并间接造成术后芬太尼静脉镇痛需要量的差异， 推测原因是CYP3A4*1G多态性引起芬太尼药动学个体差异所致。本研究拟通过 研究女性健康志愿者静脉注射芬太尼后体内药动学、痛阈和CYP3A4*1G多态性 的关系，探讨芬太尼个体药效学差异的遗传学因素，为临床芬太尼的个体化用 药提供参考。 材料与方法 1．研究对象与分组 摘要 (C搿，鲥彳木JG／*IG)。依照基因型随机挑选28名志愿者，野生纯合子组10名、 突变杂合子组10名、突变纯合子组8名。年龄18．25岁，体重指数在正常范围 (1±20％)。所有受试者均无肝肾疾病史及药物过敏史，精神状态良好。全面体 格检查均健康(包括心电图、血压、血常规、肝肾功能等)，无烟酒嗜好，受试前 4周及试验期问未服用过肝脏CYP3A4酶诱导剂或抑制剂。试验方案经郑州大学 第一附属医院医学伦理委员会批准，受试者对试验方案和与受试药物有关的可 能不良反应表示理解，并签署知情同意书。 2．基因型检测 受试者抽取外周静脉血2 chain 多态性位点采用聚合酶链反应．限制性片段长度多态性分析(polymerase reaction-restriction fragmentlength 直接测序法验证基因型检测方法的可靠性。 3．试验方法 28名受试者给药前一天夜12点后丌始禁饮食，给药当日早晨入实验室，受 试者入室后监测生命体征BP、HR、SP02等，开放左右上肢静脉通路，置入套 管针备用，一侧用于注射药物，一侧用于采集血样。所有受试者予以芬太尼(宜 昌人福药业，090903)5|lg／kg静脉注射，1分钟注射完毕。注射完毕后予以面罩 吸氧并密切观察患者生命体征，若患者出现严重呼吸抑制等不良反应，则予以 h、8 纳洛酮(北京华素制药，100812)拮抗并剔除出本实验。给药4h后给予 统一低脂肪、低蛋白标准餐并予以适量饮水，试验当天及试验前两天严禁饮用 茶、酒精、咖啡、可乐以及葡萄柚汁。分别于给药后即刻、2、5、10、15、30、 60、90、120、180、300、420、720分钟取静脉血4 mL，EDTA抗凝，低温离心10 min(4℃，4 000r·min一1)，取血浆一80℃保存待测。给药前及给药后 45分钟、2．5、4小时时间点采用电刺激法进行痛阂测定。 4．芬太尼血药浓度分析 芬太尼血药浓度检测采用液相色谱一质谱法进行检测(LC-MS／MS)。 5．统计学分析 芬太尼的药时曲线用3P97药动学软件作参数估算，采用梯形法计算曲线下面