新型异维A酸和青霉烯二茂铁衍生物的合成及生物活性研析.pdf

博l：学位论支 摘 要 二茂铁及其衍生物以其独特的化学结构和由此所具有的特殊的物理、化学性 质而迅速地占据了有机金属化学领域的前沿，讲成为现代化学的重要研究课题之 ～。 由于二茂铁的特殊结构使其不仅具有芳香性、亲脂性、稳定性、低毒性及氧 化还原的可逆性，而且，分子中所含铁原子还可以作为提供生物体内铁元素的来 源。 因此，二茂铁衍生物的生物和生理活性的研究受到了科学家们的极大关注， 如抗肿瘤、抗贫血、杀菌、杀虫、抗炎和抗疟疾等，它已成为金属有机化学的热 门领域之一。本论文的主要内容是研究了新型异维A酸和青霉烯二茂铁衍生物的 合成方法和生物活性，并考察了它们的构效关系。 异维A酸在脊椎动物的生长、发育、促进细胞分化、胚胎发育、视觉、以及 繁殖等过程中发挥了十分重要的作用，此外，它还可抑制肿瘤的发生及癌细胞的 繁殖和扩散。遗憾的是，药理学剂量的异维A酸又同时具有较强的毒性。为降低 异维A酸的毒副作用并提高其癌细胞毒活性以及增加其在生物体内的吸收，本文 结合本实验室前期工作的特点，设计并合成了一系列新型异维A酸二茂铁基酯类 衍生物(25—32)，开展了下面三方面的工作： 1．本文系统地考察了该酯化反应。发现与其他酯化方法相比较，Mitsunobu 反应在该类衍生物的合成过程中具有以下几个优点：(1)反应条件温和，在合成 过程中只需室温而不会改变异维A酸的构型：(2)反应时间较短，一般只需2h；(3) 产率较高，均在70％以上；(4)主产物容易分离，它与副产物的极性相差较远。而 本实验室传统的DCC／DMAP方法却存在产物难分离，反应时间长且反应不充分的 难题。 2．为了考察异维A酸二茂铁基酯类衍生物结构与活性的关系，本文需要合成 一些含羟基的单取代芳基二茂铁衍生物(23，24)，而传统的合成方法存在很多的弊 端和不足。作者改进Suzuki偶联反应，通过比较得到了最佳的反应条件，选用容 易制备的二茂铁硼酸与各种芳基三氟甲磺酸酯进行偶联成功地合成了一系列单取 代的芳基二茂铁衍生物(47—56)，产率都在80％以上。然后作者还将该反应条件成 功地应用于二茂铁硼酸和烯基三氟甲磺酸酯的偶联，合成了烯基二茂铁衍生物 易、官能团容忍性好以及立体选择性好这些优点。 3．本文采用MTT法测试了这类衍生物对肺癌细胞(A549)、肝癌细胞 后的异维A酸二茂铁衍生物均具有一定的抗癌活性，且它们的癌细胞毒活性均强 lI 新型异维A酸和青霉烯一：茂铁衍生物的合成及其生物活性的研究 于原料异维A酸，经过比较发现化合物25的抗癌效果最佳。同时作者还发现二茂 铁上碳链的长短以及苯环上的电子效应对该类衍生物的活性都存在一定的影响。 青霉烯类是新发展的一类非典型的B．内酰胺类抗生素，其抗菌谱广，抗菌活 性强，对需氧菌与厌氧菌有良好的抗菌作用。但已有的具有抗菌和抑酶活性的青 霉烯稳定性较差，在体内易被代谢，有的可产生低分子硫化合物，有恶嗅，血药 浓度半衰期较短，而且它们对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)都几乎无活性。 为寻求新的高效、广谱和稳定的抗MRSA青霉烯化合物，本文利用二茂铁基团对 青霉烯类化合物母体结构的C．2位进行修饰，设计并合成了一系列新型青霉烯二茂 铁衍生物(84a一84h)，开展了下面几方面的工作： 1．由于4一AA是合成青霉烯的关键中间体，为合成新型青霉烯二茂铁衍生物， 本文开发了一条4．AA的高效合成路线。这条路线具有以下几个特点：(1)将6，6． 二溴．1p．青霉烷酸甲酯亚砜(67)做为关键中间体参与羟醛缩合，立体专一性地引入 对化合物(68)进行脱溴，只得到了反式构型的产物(69)。该方法提高了质量及收率。 (3)通过2．巯基苯并噻唑作为捕捉剂对亚砜化合物(70)进行l位硫上开环，保持了 原构型。(4)利用硼氢化钠对二硫化物(71)进行还原，接着甲基化得到甲硫醚(72)。 (5)在中性磷酸盐缓冲液中用高锰酸钾脱去化合物72氮原子上的保护基，避免了 该方法避免了重金属盐的使用，并且产率较高。总之，我们开发的这条路线立体 选择性非常好，各步产率都比较高，反应条件温和，原辅料廉价且安全无毒，所 得产品4．AA质量优良，光学纯度在99％以上，总产率达到30％。它具有良好的工 业化开发前景。 2．在关键的wittig反应中本文选择异丁醇作溶剂在较低温度下(60oC)、在较 短时间内以较高产率得到了环化产