numb在肾脏的表达及其在嘌呤霉素氨基核苷肾炎中的变化.pdfVIP

中山大学硕士论文 N锄由在肾脏中的表连及其在嘌吟霉素氧基核苷肾炎中的变化 Numb在肾脏中的表达及其 在嘌呤霉素氨基核苷肾炎中的变化 专 业：内科学 硕士研究生：李瑭 导 师：聂静教授 中山大学附属第一医院肾内科 中文摘要 Numb基因是一种进化高度保守的基因，最早从果蝇中分离。其后，从斑马 鱼、鸡、大鼠、小鼠、猩猩和人等多种脊椎动物中都分离出Numb基因。Numb 基因在哺乳动物组织和器官中分布广泛。 果蝇Numb(Drosophila cell division)的过程中不对称分布，进而在果蝇神经系统发育和肌发生过程中发挥 细胞命运决定(cellfate 信号活性而发挥作用的。 Numb， 哺乳动物Numb(mammaliamNumb)结构包括一个氨基端的磷酸 domain，PTB)，一个羧基端的富脯 酪氨酸结合结构域(phosphotyrosinebinding 氨酸结构域(proline—rich 蛋白的四种亚型：p65，p66，p71，p72。 adaptor complex)AP．2，一种网格蛋白包被的小凹(clathrin．coatedpits)的主要成分， 15 Domain 和Epsl5同源物结构域家族(EpsinHomologyfamily)的蛋白结合， 参与胞吞受体的细胞内运输和内涵体的再循环，进而参与网格蛋白依赖的胞吞 (clathrin-dependent 中山大学硕士论文 Numb在肾脏中的表达及其在嘌呤霉素氨基核苷肾炎中的变化 通过参与胞吞作用调节细胞粘附，细胞极性和细胞迁移。此外，mNumb可以通 过抑制一些信号通路从而发挥作用，如Notch信号和Hedgehog信号。 mNumb在哺乳动物生理发育过程中发挥重要作用。敲除Numb基因的小鼠 在E11．5期死亡并在颅神经管闭合等方面显示了严重的缺陷，提示Numb是小鼠 神经发生的必需基因。通过转基因的方法在小鼠胚胎中过表达Numb，发现皮肤 和骨骼肌发育相关的干／祖细胞数量增加了，提示在发育过程中，Numb调节皮和 肌的祖细胞自我更新。在红细胞生成过程中，Numb通过抑制Notch信号而促进 红细胞的生成。小鼠卵母细胞减数分裂过程中，用RNA干扰技术除去Numb后， 导致染色体失调，纺锤体变形甚至双纺锤体形成，提示Numb可以调节纺锤体的 形成，从而保证减数分裂正常进行。 mNumb在人类肿瘤过程中也发挥重要作用。有研究报导，Numb表达增加 可以减少慢性髓细胞性白血病(chronic myelogenous 量，提示Numb可能可以抑制慢性髓细胞性白血病的发生。在乳腺癌中，Numb 丧失是乳腺癌具有侵袭能力的标志。Numb的p7l和p72亚型在宫颈鳞癌(cervical cell squamous 一。30％的tied,细胞肺癌中Numb表达丧失同时导致Notch活性增加。 迄今为止，有关Numb在肾脏生理过程和疾病中的作用的研究还未见报导。 我们的前期研究发现，Numb可以促进肾小管上皮细胞转分化并在。肾小管问质纤 维化中发挥作用。因此，我们提出如下问题：(1)Numb在哺乳动物组织中广泛分 布，在大鼠和小鼠的肾脏中都有表达；肾脏结构和功能复杂，那么在正常生理条 件下，Numb在肾小球和肾小管各段中具体是怎样表达和分布的呢?(2)我们的前 期研究发现，Numb可以促进肾小管上皮细胞转分化并在肾小管问质纤维化中发 挥作用。那么在以肾小球损伤为主的疾病中，Numb的表达和分布是否发生变 化? 基于以上研究背景，本