细胞色素P450 配体通道的研究进展.pdfVIP

2011 年 第 56 卷 第 3 期： 189 ~ 197 《中国科学》杂志社 评 述 SCIENCE CHINA PRESS 细胞色素P450 配体通道的研究进展 * * 沈中华, 李卫华, 许柚, 刘桂霞, 唐赟 华东理工大学药学院, 分子模拟与设计实验室, 上海 200237 * 联系人, E-mail: whli@; ytang234@ 2010-10-09 收稿, 2010-12-27 接受 上海市自然科学基金(10ZR1407000)、华东理工大学优秀青年教师基金(YC0157115)、新世纪优秀人才支持计划(NCET-08-0774)和中央高校 基本科研业务费专项资金(WY1014010)资助项目 摘要 细胞色素P450 (CYP)是一类含亚铁血红素的酶, 不但能催化内源性底物的生物合成和 关键词 代谢, 而且对外源性化合物的代谢、激活以及降解毒性等起着重要作用. P450 也是人体内最 细胞色素P450 主要的药物代谢酶, 能催化代谢约75% 的临床药物. 已有的P450 酶晶体结构显示, 绝大多数 分子动力学 酶呈现闭合的构象, 其催化活性位点位于血红素上方且深埋于蛋白质的中心, 没有明显的通 拉伸动力学 随机加速动力学 道用于配体进出活性中心. 因此一个有趣而重要的问题是, 配体如何进出酶的活性中心达到 定点突变 被氧化或发生抑制作用? 近年来, 关于P450 酶配体通道的研究取得了显著进展. 本文重点综 述了通道研究的实验方法及6 类P450 酶可能存在的通道和作用机制, 并对其未来的发展方向 进行了展望. 细胞色素 P450 (CYP)是以血红素为辅基的金属 成二价铁. 这一电子的传递有 2 种情况, 主要依赖 酶大家族, 广泛存在于包括细菌、真菌、植物和动物 P450 在细胞中的位置: 对于内质网上的 P450 而言, 在内的各种生物体内(/Cyto- 电子从辅酶NADPH 经 NAD(P)H-P450 还原酶传递, chromeP450.html), 其催化中心的血红素与保守残基 再到P450 的铁; 对于线粒体上的P450 而言, 电子从 半胱氨酸共价结合, 参与底物氧化. P450 酶不但参与 辅酶NAD(P)H 经黄素蛋白还原酶传递给铁氧还蛋白, 内源性底物(如脂类和类固醇激素等) 的生物合成, 而 再到 P450 的铁. (ⅲ) 分子氧结合到血红素的表面, 且在异源性化合物(如药物和致癌物等) 的代谢中也 形成Fe-O– . (ⅳ) 通过电子传递系统提供第2 个电子, 2 发挥着重要作用. 底物经 P450 氧化后, 其水溶性增 形成 Fe-O– 复合物. 这个电子一般来自 NAD(P)H- 2 加, 从而更易排出体外. P450 也是人体中最主要的药 P450 还原酶, 也有的来自细胞色素b5. ( ⅴ) 体系得到2 物代谢酶, 参与临床约75%左右的药物代谢, 这其中 个质子, 与 Fe-O– 复合物的一个氧原子结合,