第五章药物制剂的稳定性资料.pptVIP

本章要求 1. 掌握影响制剂中药物降解的处方因素有？ 2. 熟练掌握Arrhenius公式，变形式 3. 熟练应用Arrhenius公式计算药物在室温下的速率常数k，活化能E，有效期t0.9。 4. 掌握药物稳定性的试验方法。 5. 熟悉药物稳定性的加速试验研究方法。 第一节 概述 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 第三节 制剂中药物的化学稳定性 第四节 药物及制剂的物理稳定性 第五节 药物与药物制剂稳定性的试验方法 第六节 固体药物制剂的稳定性 §5.1 概述 反应级数 1. 反应级数 （二）一级反应 化学动力学基本概念 半衰期( t1/2 ）、有效期（t0.9） 获得预期结果的办法： 精心设计实验 对实验数据进行正确的处理 第三节 制剂中药物的化学稳定性 降解反应 一.水解 （2）青霉素和头孢菌素类 青霉素类药物分子中存在 ?-内酰胺环，在H+或OH-影响下，易裂环失效。 如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为?-氨苄青霉酰胺酸。 头孢菌素类药物?-内酰胺环，易水解 如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效 （2）青霉素和头孢菌素类 青霉素 ?-内酰胺环 在H+或OH-影响下，易开环失效。 二. 氧化 芳胺类 1.异构化（光学异构、几何异构） 光学异构 (optical isomerization)：可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization) 左旋肾上腺素水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。应选择适宜的pH。 左旋莨菪碱也可能外消旋化。 制剂中药物的化学降解途径 5. 表面活性剂的影响 6. 处方中基质或赋形剂的影响 聚氧乙二醇能促进氢化可的松分解，有效期6个月 聚氧乙二醇可使乙酰水杨酸分解 硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应盐，提高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。 二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法 外界因素 （1）温度的影响 Van’t Hoff规则，温度每升高10 ℃，反应速度约增加2~4倍。 具体实验方法 例题：某药物制剂，在40 、50、60和70 ℃四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见下动力学数据表。求：25 ℃时的活化能E 、 k值和t0.9。 影响药物制剂稳定性的外界因素 （3）空气（氧）的影响 大气中的氧进入制剂的主要途径： ①氧在水中有一定溶解度。 ②药物容器空间空气中。 解决方法:惰性气体驱出空气 真空包装 加抗氧剂 液体制剂：溶液中和容器空间充分通惰性气体 固体药物：除通惰性气体外，也可真空包装 抗氧剂（antioxidants) （4）金属离子的影响 来源：原辅料、溶剂、容器以及工具等 机理：缩短氧化诱导期，增加游离基生成速度 解决办法：控制原辅料质量，不用金属器具；加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸、EDTA等附加剂。 （5）湿度和水分的影响 （5）湿度和水分的影响 药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的大小。 CRH%：水溶性药物吸湿量迅速增加的相对湿度 例：氨苄青霉素极易吸湿，CRH%为47%，如在相对湿度（RH%）75%条件，放置24h，可水解约20%，同时粉末溶化。 意义：包装材料长期与药物接触，影响大 种类： 玻璃、塑料、橡胶、金属等 指标：水汽透过性、透光性、化学惰性、毒性 解决方法：选择适当包装材料 1.制成固体剂型 水溶液中不稳定的药物，可制成固体制剂。 供口服做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等 供注射则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。 2. 制成微囊或包合物 如维生素A制成微囊稳定性有很大提高 有些药物可以用环糊精制成包合物。 5. 采用粉末直接压片或包衣工艺 一些对湿热不稳定药物，直接压片或干法制粒，如氯丙嗪、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。 个别对光、热、水很敏感药物如酒石麦角胺，采用联合式干压包衣机制成包衣片. 例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250），稳定性显着提高。 青霉素还可与N, N-双苄乙二胺生成青霉素G（长效西林），其溶解度进一步减小（1:6000），故稳定性更佳，可以口服。 第五节 药物与药物制剂稳定性的试验方法 （本章重点，p77） 稳定性试验的目的： 考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律 为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据 通过试验，建立药品有效期 。 生产规模（大）、生产工艺（稳定） 质量标准 包装 分析方法、分析指标 稳定性试验包括影响因素试验、加速试验