孕烷X受体对细胞色素P5A调控机制研究进展403.pdfVIP

·１８４· ＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ　２００９Ｊｕｎｅ；３６（３） 孕烷Ｘ受体对细胞色素Ｐ４５０３Ａ调控机制的研究进展 李　越，李　燕 （中国医学科学院／北京协和医学院药物研究所，北京　１０００５０） 摘要：细胞色素Ｐ４５０３Ａ（ＣＹＰ３Ａ）是参与临床药物代谢的主要 ＣＹＰ同工酶之一。孕烷 Ｘ受体 （ＰＸＲ）属于核受体超家族（ＮＲ）的ＮＲ１ 亚家族。该受体作为药物代谢的关键转录调控因子，参 Ⅰ 与ＣＹＰ３Ａ的诱导表达。药物可通过多种途径激活ＰＸＲ受体调控 ｃｙｐ３ａ基因的表达，其中包括 ＰＸＲ与其他核受体、转录因子及细胞信号转导通路间的相互作用等多种途径。目前，基于ＰＸＲ的 筛选方法已广泛应用于早期新药研发。 关键词：孕烷Ｘ受体；细胞色素Ｐ４５０３Ａ；基因表达调控 中图分类号：Ｒ９６２．１　文献标识码：Ａ　文章编号：１６７４０４４０（２００９）０３０１８４０５ ＰｒｅｇｎａｎｅＸｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｔｏ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０３Ａ：ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓ ＬＩＹｕｅ，ＬＩＹａｎ （ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓａｎｄＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎ ＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００５０，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０３Ａ（ＣＹＰ３Ａ）ｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｋｅｙｉｓｏｅｎｚｙｍｅｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌｄｒｕｇｓ．ＰｒｅｇｎａｎｅＸｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＸＲ）ｂｅｌｏｎｇｓｔｏＮＲ１ ｓｕｂｆａｍｉｌｙｏｆｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｐｅｒ Ⅰ ｆａｍｉｌｙ（ＮＲ）．Ａｓａｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｖｅｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒｏｆｄｒｕｇｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ＰＸＲｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｃｙｐ３ａｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣＹＰ３Ａｃａｎｂｅｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｃｅｒｔａｉｎｄｒｕｇｓｔｈｒｏｕｇｈ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇＰＸＲｒｅｃｅｐｔｏｒｂｙｓｅｖｅｒａｌｐａｔｈｗａｙｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎＰＸＲａｎｄｏｔｈｅｒｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓｏｒｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｅｔｃ．ＴｈｅｓｃｒｅｅｎｉｎｇｍｅｔｈｏｄｓｂａｓｅｄｏｎＰＸＲ ｈａｖｅｂｅｅｎｗｉｄｅｌｙａｐｐｌｉｅｄｔｏｔｈｅｅａｒｌｙｔｅｒｍｎｅｗｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｐｒｅｇｎａｎｅＸｒｅｃｅｐｔｏｒ；ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０３Ａ（ＣＹＰ３Ａ）；ｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ 　　机体每日都会通过饮食、呼吸和皮肤吸收等方 物、植物及微生物等不同生物体内的 相代谢酶系， Ⅰ 式接触多种外源性物质，其中多数亲脂性化合物需 其在体内可催化各种药物、化学毒物及具有重要生 及时代谢转化为极性化合物排出体外，否则会因体 理功能的内源性物质的生物转化。ＣＹＰ３Ａ是 ＣＹＰ 内蓄积而产生毒性，从而影响机体的正常生理功能。 超家族中重要的同工酶之一，超过５０％的临床药物 肝脏是体内重要的代谢器官，富含以细胞色素 均经过此酶代