socs-1和ocs-3在脓毒症小鼠肝、脾中表达的研究.pdfVIP

!已些盔堂亟主堂焦迨塞 苎Q￡S：!独苎Q竖：3在然燕蕉盐壅基壁!：!盟生蠢婆鲍必巍 专 业： 急诊医学 硕士研究生： 潘 雯 导 师： 马中富教授 摘 要 Organ DysfunctionSyndrome，MODS)是当今国际医学界共同瞩目的研究热点。 目前，虽然针对其治疗已取得很大进展，但其仍是危重症患者死亡的主要 原因之一，其死亡率高达50％。90％。 长期以来，我们都把脓毒症和MODS当作过度炎症反应，所以除了原 发病的治疗外，抗炎治疗已成为处理脓毒症和MODS的基本策略。大量证 据表明，传统抗炎药物如皮质类固醇、非甾类抗炎药在拮抗机体过度炎症 反应方面，虽疗效切确切，但因其作用广泛，故对机体有一定毒副作用。 了大量的研究工作，尽管在动物模型上已取得令人鼓舞的结果，但在临床 上单纯用一种或几种炎症介质的拮抗剂或抗体治疗MODS并未取得满意效 果。这使我们认为，由多种致病因素导致机体出现的全身炎症反应综合征 (SystemicInflammatoryResponse 应综合征(compensatoryanti—inflammatoryresponsesyndrome， CARS)之间的平衡被打破甚至失控是MODS重要的病理学基础和形成的根 本原因。这种过度失控的全身性炎症反应造成宿主自身组织结构和生理功 【上出去堂亟±生焦迨塞 墨Q￡墨：!型SQ￡S：3查然查堑焦直凰赶!艘尘垂垫艘盟嚣 能的广泛损害，最终引起MODS，乃至死亡。我们把这种冲突看作是免疫 紊乱的表现，希望通过研究免疫系统的变化，找出治疗脓毒症的方法，肝 脏和脾脏作为重要的免疫器官是我们的首选对象。 作为调控炎症反应的关键环节，细胞信号传导系统以其数量少但作 用广泛的特点吸引了人们的注意，细胞因子信号抑制因子(SOCS)就是其中 的一员。SOCS家族蛋白，是一类可被多种细胞因子诱导产生，反过来又 可以负反馈方式对信号传导途径进行抑制调节的蛋白分子。SOCS家族由 box) 质结构含多变的N区、位于中间的SH2区和保守的SOCS盒(SOCS 三个部分。SH2区含有SH2结构域，它能与其他信号蛋白的磷酸化酪氨酸 残基结合，通过该区域，不同的SOCS蛋白识别不同的目标，进而调节多 种细胞因子信号传导途径。正常情况下细胞内SOCS表达水平极低，但多 种细胞因子、生长因子和激素可诱导SOCS迅速合成，产生的SOCS反过来 又主要通过对JAK—STAT信号通路的调节抑制细胞因子及激素的信号转 导，形成一个负反馈调节通路，影响炎性介质，甚至影响凋亡的发生。为 了探讨SOCS的生理作用，有许多相关研究被开展，包括细胞培养模式， 基因工程小鼠、各种损伤动物模型。这些体内及机外实验证明SOCS一1和 SOCS一3是这个家族中仅有的对免疫系统有作用的成员，我们认为它与 MODS脓毒症的发生发展也可能有密切关系。考虑到SOCS的自稳作用，若 能抑制肝脏和脾脏中炎症因子的失控，则对脓毒症休克及MODS病人的治 疗将有所突破。 目前在MODS研究中，SOCS在脓毒症中作用的报道甚少，我们拟用 Ⅱ !j!：!出盔芏亟主芏焦地童 墨Q竖：!型SQ￡S：3查丛生堑盐直匦壁I：!盟_!盔选曲班塞 盲肠结扎并穿刺术(CLP)致MODS为研究模型，采用分子生物学等技术， 与脓毒症的关系及意义，弄清SOCS在体内的可能的作用机制，从而为MODS 的治疗提供新的策略。 目的：通过建立脓毒症的动物模型，观察脓毒症小鼠在疾病发展过程中 SOCSl和SOCS3在肝脏和脾脏中的基因水平和蛋白水平的表达的变化，并 明确其表达的部位，弄清SOCS在体内的可能的作用机制从而为MODS的治 疗提供新的策略。 组各6只，采用盲肠结扎并穿刺术制作脓毒血症模型。取肝脏和脾脏组织 蛋白含量，用SP