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TTP的合成（难题） 胸苷酸 合酶 甲基供体为N5,N10-亚甲基四氢叶酸。 N5,N10-亚甲基四氢叶酸供出亚甲基以后而转变为二氢叶酸，二氢叶酸被NADPH还原成四氢叶酸，四氢叶酸则在丝氨酸转羟甲基酶的催化下，与丝氨酸反应重新转变为N5,N10-亚甲基四氢叶酸。 CH3 dTMP的合成 二氢叶酸 还原酶 胸苷酸 合酶 二氢叶酸 N5,N10-亚甲 基四氢叶酸 四氢叶酸 脱氧胸腺嘧啶核苷酸的合成 胸腺嘧啶 核苷酸合酶 N5、N10—CH2 — FH4 FH2 二氢叶酸还原酶 O N HN O dR-P CH3 O N HN O dR-P dTMP dUMP 脱氧嘧啶核苷酸的形成 嘌呤核苷酸合成的调节 嘌呤核苷酸的从头合成途径之中受到调节的酶有：PRPP合成酶、谷氨酰胺:PRPP氨基转移酶、腺苷酸琥珀酸合成酶和次黄苷酸脱氢酶，其中谷氨酰胺:PRPP氨基转移酶为限速酶。 IMP、AMP和GMP既能反馈抑制PRPP合成酶的活性，还能抑制谷氨酰胺:PRPP氨基转移酶的活性。而作为底物的PRPP激活谷氨酰胺:PRPP氨基转移酶的活性，从而直接启动了嘌呤核苷酸的从头合成途径。 嘌呤核苷酸合成的调节 嘧啶核苷酸合成的调节 细菌 细菌嘧啶核苷酸合成的限速酶为天冬氨酸转氨甲酰基酶，其中CTP和UTP为它的反馈抑制剂，ATP为别构激活剂。 哺乳动物 哺乳动物嘧啶核苷酸合成的限速酶是CPS-II。UDP或UTP抑制它的活性，PRPP则激活它的活性。 一、嘌呤核苷酸的分解代谢 二、嘧啶核苷酸的分解代谢 核苷酸酶 核苷(磷酸化)酶 核苷酸 核苷 碱基+（脱氧）戊糖-1-P 磷酸 Section2 核苷酸的分解代谢 嘌呤核苷酸的降解 序列反应 灵长类的终产物是尿酸 其他物种还会进一步代谢 从尿里排出 黄嘌呤 氧化酶 一、嘌呤核苷酸的分解代谢 黄嘌呤 氧化酶 尿酸 核苷酸酶 AMP 腺苷 H2O Pi 核苷酸酶 GMP 鸟苷 H2O Pi 脱氨酶 次黄苷 H2O NH3 鸟嘌呤酶 黄嘌呤 H2O NH3 核苷酶 次黄嘌呤 Pi R-1-P 核苷酶 鸟嘌呤 Pi R-1-P 嘌呤的分解 尿酸是嘌呤核苷酸在人体内分解代谢的终产物。但在鸟类，尿酸则可继续分解产生尿囊素。 尿酸水溶性较差，当血浆中尿酸含量超过576μmol/L时，即可形成尿酸盐晶体。 痛风症患者由于体内嘌呤核苷酸分解代谢异常，可致血中尿酸水平升高，以尿酸钠晶体沉积于软骨、关节、软组织及肾，临床上表现为皮下结节，关节疼痛等。 临床上常用别嘌呤醇（allopurinol）治疗痛风症。 鸟嘌呤 次黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤 尿酸 黄嘌呤氧化酶 别嘌呤醇 痛风症的治疗机制 二、嘧啶核苷酸的分解代谢 嘧啶核苷酸可首先在核苷酸酶和核苷磷酸化酶的催化下，除去磷酸和核糖，产生的嘧啶碱可在体内进一步分解代谢。 嘧啶核苷酸 嘧啶核苷 核苷酸酶 Pi H2O 嘧啶碱 1-磷酸核糖 核苷磷酸化酶 Pi （一）胞嘧啶和尿嘧啶的降解： 二氢嘧啶酶 H2O β-脲基丙酸 胞嘧啶脱氨酶 H2O NH3 胞嘧啶 尿嘧啶 二氢尿嘧啶脱氢酶 NADPH+H+ NADP+ 二氢 尿嘧啶 ?β--脲基丙酸酶 NH3 + CO2 H2O ?β--丙氨酸 丙二酸单酰CoA 乙酰CoA TCA 尿素 （二）胸腺嘧啶的降解： 二氢嘧啶酶 H2O ?β-脲基异丁酸 胸腺嘧啶 二氢胸腺嘧 啶脱氢酶 NADPH+H+ NADP+ 二氢胸 腺嘧啶 ?β -脲基异丁酸酶 NH3 + CO2 H2O ? β-异丁酸 尿素 甲基丙二酸 单酰CoA 琥珀酰CoA TCA 糖异生 嘧啶的分解 抗核酸代谢类药物 是一些参与核苷酸生物合成的天然代谢物类似物，作为竞争性抑制剂或自杀性底物，抑制核苷酸合成的某一种酶，干扰和阻断核苷酸的合成，从而阻断DNA的复制和转录，使细胞的分裂受到抑制。 除了可用于治疗癌症以外，还经常用作抗病毒的药物。 （1）叶酸类似物 （2）谷氨酰胺类似物 （3）碱基类似物 （4）核苷类似物 常见的叶酸类似物 谷氨酰胺的类似物 嘌呤类似物 嘧啶类似物 核苷类似物 3‘-叠氮胸苷 阻断HIV病毒的逆转录 阿拉伯糖胞苷 治疗急性白血病 双脱氧肌苷 阻断HIV病毒的逆转录 The end Chapter12 核苷酸代谢 Metabolism of nucleotides 本章重点:1.嘌呤环和嘧啶环上各原 子的来源 2.核苷酸的从头合成途径 Section1 核苷酸的合成代谢 Section2 核苷酸的分解代谢 Section1 核苷酸的合成