HIV蛋白酶抑制剂的设计概述.pptVIP

非肽类：环脲类化合物 基本思路：以肽类抑制剂二醇为先导化合物，其与HIV-PR复合物结合过程中存在4配位的水分子，水分子的配位在能量上有利，并与抑制剂的抑制活性有关，利用计算机3D结构搜索方法，将线性的肽类抑制剂改变成刚性的环状非肽结构，同时引入模拟水分子的结构部分和亲脂性的部分，以能与酶结合。 基本步骤 1.用距离几何法从抑制剂-HIV-PR复合物晶体结构得到抑制剂二醇的药效集团模型和3D几何搜寻询问条件； 2.搜寻得到命中目标三联苯类化合物 3.化合物的修饰和筛选：将中央苯环改为环脲结构 4.对化合物进行分子模拟，得到最佳的立体构型和构象 新的研究方向 1.蛋白酶单体的二聚化抑制剂 HIV蛋白酶是由两条相同的肽链组成同质二聚体,两个单体的二聚化对于具有催化作用的位点的生成具有决定性的作用,因此抑制单体的二聚化可以阻止蛋白酶生成。 新的研究方向 2.蛋白酶杂二聚体的研究 通过设计有缺陷的蛋白酶单体如用其他氨基酸取代蛋白酶中的Asp-25、Ile-49、Gly-50等，使这些有缺陷的蛋白酶单体与HIV 蛋白酶形成杂二聚体来抑制HIV 蛋白酶的活性也是一个新的研究方向。 参考文献 【1】杨勤刚，何煦昌，白东.HIV 蛋白酶抑制剂研究进展[J].药学学报，2005，40(5)，389-394． 【2】陈建忠.HIV-1蛋白酶与抑制剂相互作用的理论计算研究[J].山东师范大学博士学位论文. 【3】刘建建，刘新永.HIV-1蛋白酶抑制剂分子设计策略研究进展[J].中国新药杂志，2006,15（4），247-255. 【4】常俊标.艾滋病的分子生物学及治疗[M].北京科学出版社,2001,49-50. 【5】蒋华良，胡增建，陈建忠，顾健德，朱维良，陈凯先，嵇汝运，配体．受体相互作用的计算机模拟及其在药物设计中的应用[J]，化学进展，1998，4. Thank you. HIV蛋白酶抑制剂的设计 主讲人： Catalog ?introduction ?The pathogenesis of AIDS ?HIV-PR inhibitors biological function ?Research and development ? Introduction 艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS），是人类因为感染人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）后导致免疫缺陷，并发一系列机会性感染及肿瘤，严重者可导致死亡的综合征。 目前，艾滋病已成为严重威胁世界人民健康的公共卫生问题。1983年，人类首次发现HIV。目前，艾滋病已经从一种致死性疾病变为一种可控的慢性病。 Introduction 现HIV分为HIV-1和HIV-2，主要流行的为HIV-1。HIV-1为直径约100~120nm球形颗粒，由核心和包膜两部分组成。核心包括两条单股RNA链、核心结构蛋白和病毒复制所必须的酶类，含有逆转录酶、整合酶和蛋白酶。 HIV含群抗原基因（gag）、聚合酶基因（pol）和包膜基因（env）等结构基因。 艾滋病毒的出芽繁殖产生包膜 Pathogenesis HIV作用的靶细胞是CD4+T细胞，巨噬细胞及单核细胞。其致病机理概括来说就是通过病毒颗粒的不断复制而造成CD4+T细胞的大量破坏，从而破坏免疫平衡造成免疫缺陷，从而引起机会感染和恶性肿瘤的发生。 (一) 病毒感染过程 1.原发感染 HIV需借助于易感细胞表面的受体进入细胞，包括第一受体和第二受体。HIV进入人体后，在24—48小时内到达局部淋巴结，约5天左右在外周血中可以检测到病毒成份。继而产生病毒血症，导致急性感染。 2.HIV在人体细胞内的感染过程 吸附及穿入：HIV-1感染人体后，选择性的吸附于靶细胞的CD4受体上，在辅助受体的帮助下进入宿主细胞。经环化及整合、转录及翻译、装配、成熟及出芽，形成成熟的病毒颗粒。 （二）体内抗HIV免疫反应 抗HIV免疫反应包括特异性免疫和非特异性免疫反应，以特异性免疫反应为主。包括特异性体液免疫和特异性细胞免疫，人体免疫系统主要通过针对HIV蛋白的各种特异性抗体、特异性CD4+ T淋巴细胞免疫反应和CTL直接或分泌各种细胞因子(如肿瘤坏死因子,干扰素等)，抑制病毒复制。 （三）发病机制 1.CD 4+ T淋巴细胞数量减少 急性感染期 潜伏期 有病状期 2.CD4+ T淋巴细胞功能障碍 主要表现为T辅助细胞1(Th1)细胞被T辅助细胞2