具有SMO蛋白拮抗剂活性的胺基噻唑-吡啶杂环化合物的设计、合成与活性的分析.pdfVIP

具有SMO蛋白拮抗剂活性的胺基噻唑-吡啶杂环化合物的设计、合成和活性研究 中文摘要 具有 SMO 蛋白拮抗剂活性的胺基噻唑-吡啶杂合物 的设计、合成和活性研究 中文摘要 刺猬通路是一条重要的胚胎通路。在胚胎时期，它能够促进细胞的增殖、分 化，如果被阻断会导致畸形的发生；在成年时期，刺猬通路参与组织的修复，一 般处于静默状态，如果被异常活化会引发癌症，比如：髓母细胞瘤和基底细胞癌。 SMO 蛋白是这条通路中一个关键的组成部分，抑制 SMO 蛋白能够阻断刺猬通 路，这会成为抗肿瘤的一种新途径。 目前针对刺猬信号通路已经发表了很多小分子抑制剂，其中小分子SMO 蛋 白抑制剂Vismodegib （GDC-0449，用于治疗晚期的基底细胞癌）的成功上市， 标志着刺猬信号通路抑制剂用于抗肿瘤的可行性。然而，Vismodegib 的理化性质 差，且已经出现耐药性，这就表明科学家们仍然需要研究新型的分子骨架以改善 理化性质和对抗已出现的耐药性。 Vismodegib 理化性质差的主要原因是分子骨架中的碳原子都是 sp2 杂化，这 就使得整个分子比较平，因而它的溶解度低、熔点高。为解决这个问题，我们引 入了 sp3 杂化的碳原子，合成了一系列胺基噻唑-吡啶杂环类化合物作为新型的 刺猬通路拮抗剂，这些化合物的活性接近或优于 Vismodegib ，而且化合物的熔点 更低、溶解度更好。化合物 11 和 30 在老鼠体内具有良好的药物代谢动力学性质， 且生物利用度都比较好，分别是 34%和 77%，说明这类新型化合物可用于进一 步的药效学研究。 在这类新型化合物中，有些分子表现出化学不稳定性，因此我们又在原来分 子骨架的基础上增加了一些小分子基团来消除潜在的代谢位点，以得到更稳定的 化合物。化合物的合成及后续的细胞生物实验正在进行中。 关键词：刺猬通路；SMO 蛋白；Vismodegib ；胺基噻唑-吡啶杂环；药物代 谢动力学性质；生物利用度 作 者：陆文峰 指导老师：张小虎 教授 I 英文摘要 具有SMO蛋白拮抗剂活性的胺基噻唑-吡啶杂环化合物的设计、合成和活性研究 Design, synthesis, and structure-activity-relationship of tetrahydrothiazolopyridine derivatives as potent smoothened antagonists Abstract Hedgehog (Hh) signaling pathway is a very important pathway during embryonic development which controls cell multiplication and differentiation. Aberrant Hh signaling during development can lead to abnormality. In adults, Hh pathway can help repair tissue and is much less active. However, aberrant reactivation can lead to numerous human cancers, including medulloblastoma and basal cell carcinoma. The Smoothened (SMO) receptor is a key component of Hh pathway. Inhibition of SMO can blockade Hh signaling, and therefore re