手性药物的生物合成分析.pptVIP

手性药物的生物合成 1. 手性药物的研究意义－1 1. 手性药物的研究意义－2 在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。 手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。 各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对映体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消旋体，否则必须应用单一的手性化合物。 1. 手性药物的研究意义－3 我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内药品法规的要求。 近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为可能。 一、手性化学 手性分子 构型 立体选择性 对映体过量 手性化合物的分离分析方法 手性碳原子：与碳原子相连的四个原子或原子团如果各不相同，该碳原子就被称为手性碳原子或不对称碳原子，用C*表示。该碳原子被称为不对称中心或手性中心。 一个化合物的分子与其镜像不能互相叠合，则必然存在一个与镜像相应的化合物，这两个化合物之间的关系，相当于左手和右手的关系，即互相对映。这种互相对应的两个化合物成为对映异构体（enantiomers）。这类化合物分子成为手性分子（chiral molecule）。不具有对称面和对称中心的分子有一个重要的特点，就是实体和镜象不能重叠，镜面不对称性是识别手性分子与非手性分子的基本标志。  非对映异构体（diastereoisomers）是指分子具有二个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的立体异构体。非对映异构体的化学性质基本上根同，但是物理性质却不同。 内消旋体（mesomer）是指分子内具有2个或多个非对称中心，但又有其他对称因素，如对称面等存在，因而使整个分子不具有对称性，没有对映异构体存在，用meso表示。 构型 分子中原子在空间的不同排列和连接方式称为构型。 构型的命名法主要有两种，即DL命名法和RS命名法。 手性药物的表示方法－1 左旋体和右旋体 能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转的对映体称为右旋体（dextrotatory），在药名前用d-或(+)-表示；反之，称为左旋体（levorotatory），在药名前加l-或(-)-表示。外消旋体（racemate）则是由等量的左旋体和右旋体构成，没有旋光性，在其药名前用dl-或(?)-表示。这种表示方法，直观地反映了对映体之间光学活性的差别，但是不能提供药物分子三维空间排列或绝对构型的信息。 手性药物的表示方法－2 D和L系统 以标准参照物的化学相关性来确定药物的立体化学构型。 标准参照物有糖类如D-甘油醛，氨基酸如L-丝氨酸。 D/L构型命名法有其局限性，他只适合于含有氢原子的手性碳原子。通常是含有羟基和氢原子的手性碳原子更易用D/L命名。羟基在手性碳原子右侧的叫D-型；羟基在手性碳原子左侧的叫L-型.  手性药物的表示方法－2 D和L系统 由于D/L构型表示法与表示旋光方向的d和l容易混淆，且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名。 手性药物的表示方法－3 R和S系统 将手性中心的取代基按原子序数依次排列，abcd，把d作为手性碳原子的顶端，a、b、c为四面体底部的3个角，从底部向顶端方向看，若保持从大到小基团按顺时针方向排列者，称为R型，若为逆时针方向排列者，称为S型。 手性药物作用的立体选择性 立体选择性是指反应优先生成一个（或多个）仅仅是构型差异的不同产物，这种立体选择性又可进一步分为两种类型，即对映选择性和非对映选择。当生成的产物是非对映异构体时，该反应是非对映选择性的。生物催化反应具有显著的立体选择性 。 优对映体（eutomer, Eu）：一对对映体中与受体有较强亲和力或有较高药理活性的一个对映体。 劣对映体（distomer, Dis）：一对对映体中与受体有较弱亲和力或有较低药理活性的一个对映体。 优劣比（eudismic ratio, ER）：优对映体活性与劣对映体活性的比值，是对映体药理作用的立体特异性的量度。优劣比值越大，立体特异性越高。 优劣指数（eudismic index, EI）：优劣比值的对数，即logER。 对映体过量 对映体过量（enantiomeric excess, e.e.）可以定量描述反应的对映体选择性。对映体过量率是指反应后主要对映体产物的过量百分数，描述一个对映体对另一个对映体的过量率，通常用百分数来表示，计算公式为式 对映体过量：