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第8章 组合化学与多样性导向合成 本章内容 组合化学 将化学合成、组合理论、计算机辅助设计结合一体, 在短时间内将不同构建单元（building block），根据组合原理，系统反复地共价连接，从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库，通过高通量药效筛选，得到可能的有目标性能的化合物结构的一类策略和方法。 8.1.1 组合化学的基本原理 组合化学的特点 a large number of different compounds simultaneously under identical reaction in a systematic manner 传统合成 组合化学 Combinatorial Synthesis 组合化学反应 　产率高 　纯度高 　依赖于一些技术，如固相合成。 影响合成化合物总量的因素： （1）组合合成 方法 组分混分法 混合试剂法 组分混分法 建立在固相合成技术上的组合合成方法。 过程： 氨基酸：3种 二 肽：9种 三 肽： 27种 四 肽： 81种 Biomolecular Synthesizer 茶叶袋法 聚乙烯小袋作为固相树脂珠合成的容器，小网眼方便试剂进出。 混合试剂法 　　1986年，Geysen提出组合库的方法。 　　每一步反应都在构建单元混合物的反应器中进行，要求反应机理和反应动力学明确。 （2）平行合成法（使用频率最高） 原理：一个底物和多个反应物反应。 传统的合成法 平行合成法 特点： 可在固相或液相中进行； 化合物库不需纯化，只需简单的结构验证即可进行筛选； 快速、化合物数目大。 发现新的活性化合物且活性得到证实 （3）固相有机反应 Solid-Phase Organic Synthesis 目标化合物通过结合链与不溶性的固相载体连接，在特定条件下断开，得到溶液中的化合物。 溶液得到的化合物 8.1.3 组合化学的应用 人体蛋白的折叠形式600-8000种，特定的分子骨架结构可能和一组相似的蛋白都发生作用。 例子 p56蛋白抑制剂化合物库 p56是Src激酶家族中的一类蛋白，在受体介导的信号传递及细胞间通讯中具中心调节作用。 8.2 小分子活性数据库 Chembank 8.3 高通量筛选（ HTS） 运用自动化的筛选系统在短时间内，通过特定的生物模型来对成千上万个化合物进行活性筛选。 高通量筛选 自动化 数据处理控制软件 液体转移设备 敏感的检测手段 8.3.1 基于靶点的筛选模型 用来研究与生物体内重要过程相关的酶与底物、受体与拮抗剂或激动剂，以及蛋白间相互作用等，筛选出能与特定靶标结合的化合物，并评价其亲和力的大小。 （1） 受体筛选模型 受体与放射性配体结合。 （3） 离子通道筛选模型 疼痛产生的机理是什么？ 钠离子通道 选择性允许钠离子通过，维持细胞兴奋性，对神经元等动作电位产生和传播起作用。 8.3.2 细胞水平的筛选模型 以细胞为对象 观察药物对整个细胞的作用 8.3.3 胚胎水平的筛选模型 1999年，Schreiber通过高通量筛选到有丝分裂抑制剂。 16320个化合物 1个化合物抑制有丝分裂 筛选量越大 比较的范围越广 8.4 多样性导向合成 (DOS) 关键：化合物库中的生物相关性和多样性 正向合成分析法 合成是从单一的起始原料出发，以简便易行的方法合成结构多样、构造复杂的化合物集合体,再对它们进行生物学筛选。 多样性导向合成设计原则 利用简单的起始原料尽量多的构建出骨架多样的特异分子。 构建单元的多样性 不同的基团通过偶联反应连接到分子骨架上 骨架支化的多样性策略 基于反应物多样性的方法 基于底物结构多样性 产物的结构取决于反应底物的结构，与反应条件无关； 在温和的反应条件下生成活泼的中间体，再与化学基团反应生成不同骨架的产物。 8.5 组合化学与多样性导向合成在药物研发中的应用 Schultz发现干细胞分化操纵子 干细胞：一类具有自我复制能力的多潜能细胞， 在一定条件下可以分化成多种功能细胞。 研究策略 目前的问题 化合物以肽和寡核苷酸为基础，不