表皮生长因子受体在DNA 损伤修复中的作用机制新进展.pdfVIP

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2011 年 第 56 卷 第 25 期:2127 ~ 2132 《中国科学》杂志社 评 述 SCIENCE CHINA PRESS 表皮生长因子受体在DNA 损伤修复中的作用机制 新进展 ①②③* ①③ ① ③ ①③* 卢景琛 , 杨力芳 , 陶永光 , 孙仑泉 , 曹亚 ① 卫生部癌变原理重点实验室, 教育部癌变与侵袭原理重点实验室, 中南大学肿瘤研究所, 长沙 410078; ② 中南大学湘雅医院肿瘤科, 长沙 410008; ③ 中南大学分子影像研究中心, 长沙 410008 * 联系人, E-mail: ycao98@; ljingchen@126.com 2011-04-11 收稿, 2011-06-21 接受 国家高技术研究发展计划(2009AA02Z403)和国家自然科学基金资助项目 摘要 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)在许多人类恶性肿瘤中 关键词 存在过表达或突变, 近期大量的研究表明 EGFR 和/或其下游成分可以进入细胞核, 在核 表皮生长因子受体 内发挥转录调节和信号转导功能, 其中一个重要的功能是促进 DNA 双链断裂(double 核移位 strands breaks, DSBs) 的修复. EGFR 主要通过核移位及PI3K-Akt 通路、Ras-Raf-MAPK 通 电离辐射 DNA 损伤修复 路与DNA 修复的关键成分如DNA-PK, ATM, Rad51 和BRCA1 等作用促进DSBs 的修复. 放化疗诱导的肿瘤细胞DNA 损伤后的修复目前正成为一个越来越有吸引力的靶点, 靶向 EGFR 或其下游信号抑制DNA 损伤修复的治疗具有重要的临床意义和应用前景. 表皮生长因子受体(epidermal growth factor recep- 种方式. 在电离辐射、顺铂、紫外线、热休克和H2O2 tor, EGFR) 又称 Her1 或 ErbB1, 其同源受体包括 等应激情况下EGFR 主要呈配体非依赖型激活, 并进 Her2/Neu(ErbB2), Her3(ErbB3), Her4(ErbB4). Her/ ErbB 入细胞核发挥功能[2,3]. 鼻咽癌细胞中EB 病毒编码的 家族蛋白属于受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, 潜伏膜蛋白 1 也可以通过配体非依赖型方式调控 RTK)超家族. EGFR 是 1 个由单一多肽链组成的跨膜 EGFR 核移位, 同时呈剂量依赖型诱导EGFR 表达并 糖蛋白, 分子量170 kD, 含有1186个氨基酸残基, 由胞 [4] 促进EGFR 磷酸化 . 外配体结合区、疏水跨膜区及胞内酪氨酸激酶区 电离辐射激活 EGFR 的机制之一是产生活性氧 组成. EGFR 作为膜受体的功能及其细胞质信号转导通 分子(reactive oxygen species, ROS), 使氧化还原敏感 路已经得到了深入研究, 近期大量的研究表明 EGFR 型半胱氨酸依赖蛋白酪氨酸磷酸化酶失活, 该酶的 和/或其下游成分还可以进入细胞核, 在核内发挥转录 失活使EGFR 的磷酸化和去磷酸化2 种形式的平衡发 调节和信号转导功能. 在这些新的功能中, 核EGFR 促 生转换从而激活 EGFR

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