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王松存等 Tim-3信号免疫调节作用研究进展 第 11期 doi：10．3969／j．issn．1000-484X．2014．11．031 Tim．3信号免疫调节作用研究进展① 王松存 李大金 杜美蓉 (复旦大学附属妇产科医院研究所，上海市女性生殖 内分泌相关疾病重点实验室，上海 200011) T淋 巴细胞 免疫球 蛋 白黏 蛋 白 (T cell 疾病和肿瘤 的发生和发展 中发挥着重要 的作 immunoglobulinmucin，TIM)是2002年 Monney等… 用 驯，其免疫调节功能正引起越来越多学者的密 在研究哮喘易感基因的过程中，在小鼠第 11号染色 切关注。 体上发现并鉴定的一个新基因家族，其在人类和鼠 类均有证实，其中人类的TIM基因家族由3个成员 1 Tim-3在 自身免疫性疾病中的调节作用 组成即 TIM一1、TIM-3和 TIM-4，位于 5号染色体 5q33．2上。TIM基因编码的蛋 白均为一类具有共 实验性变应性脑脊髓膜炎 (EAE)是研究人类 同基序的 I型跨膜糖蛋白，其基本结构由五种组分 多发性硬化症 (Ms)的动物模型，也是研究自身免疫 构成，包括一个信号肽、特征性的免疫球蛋白V区 性疾病运用最多的动物疾病模型，是一种由CD4T (IgV)结构域、黏蛋白样区、跨膜区和含有磷酸化位 (Thl与Thl7)和CD8T细胞异常活化引起的神经 点的胞内尾 巴区 。如它们的名字所示，Tim分子 系统的自身免疫性疾病。体内抑制Tim一3／Ga1-9信 最初被认为特异表达在T细胞表面，直接调节T细 号后，EAE恶化 ；而使用Ga1-9可以选择性地清除 胞反应 剖。近来发现Tim分子在免疫细胞上广泛 抗原特异性Th1细胞， 加速Th17细胞的凋亡，降低 表达，参与调节多种 T细胞包括调节性 T细胞 其产生 IL一17的能力，减缓疾病的发展；同时临床积 (regulatoryTcell，Treg)的分化，在免疫 自稳与凋亡 极治疗 Ms后，症状缓解的同时伴随有 Tim-3表达 细胞的清除过程中发挥重要作用 。 及其功能的上调，提示 rrim-3可作为 MS治疗的一 Tim3‘高表达于辅助性T细胞 1(Thelp1，Th1) 个临床靶标 。新近研究表 明在 EAE模型中 ， 和细胞毒性T细胞(cytotoxicTcell，Tc1)上，并产生 Tim．3不仅在T细胞上表达， 还广泛存在于神经系 抑制信号从而导致 Thl和 Tcl细胞的凋亡，Tim一3 统的DC细胞、 小胶质细胞，但 Thl7细胞并不高表 还表达于部分DC细胞，并可介导对凋亡细胞的吞 达Tim．3， 体 内抑制 Tim3／Gal-9信 号后，Th1和 噬和抗原的交叉提呈 ；半乳糖凝集素_9(Galectin Thl7细胞比例改变从而EAE的炎症反应类型发生 9，Gal-9)是Tim3的天然配体，可与 Thl细胞上的 变化；然而， 阻断由CD8T细胞的Tim3信号加重 Tim3‘分子特异性结合，给T细胞提供一种负性共 EAE；但存在于DC细胞和小胶质细胞上的Tim-3信 刺激信号，引发Thl细胞程序性死亡 ，因此Tim一3 号对于EAE或其他 MS动物模型的疾病发展影响 被认为是一种负性免疫调节分子，可下调Thl型免 不大 ] ， 因此，Tim一3信号对于 EAE的影响还取决 疫反应。近来研究表明，除了Th1和 Tc1细胞外， 于其表达的效应细胞类型 。 Tim。3对其他类型免疫细胞也具有调节作用，而且 有研究报道干扰 Tim．3／Ga1