PRKAAAMPKαisrequiredforautophagydependentmitochondrialclearance.pptVIP

1）prkaa1 - / - 红细胞通过线粒体自噬通关受损。除了调节能量代谢，AMPK还调制在许多生理的自噬和病理条件。最近，一些研究表明在哺乳动物肝脏AMPK的直接磷酸化ULK1和能量应激期间的MEF，和任AMPK的损失或ULK1导致缺陷mitophagy.。这些研究表明该调节AMPK通过简洁的机制ULK1活动，确保ULK1只在适当的激活条件。在目前的研究中，我们观察到一个在ULK1磷酸化显着下降，在prkaa1- / - 红细胞自噬抑制 ，缩短红细胞相关寿命和贫血。长期服用雷帕霉素刺激自噬，防止红细胞积累线粒体，可改善贫血prkaa1 - / - 小鼠，这表明prkaa1 - / - 小鼠自噬缺陷和贫血发展之间的连接。在与该假说一致，表型prkaa1 - / - 的小鼠是类似于那些ULK1 - / - ，ATG7 - / - ，和BNIP3L - / - mice. 虽然缺失Prkaa1不影响该蛋白质ATG5，ATG6和ATG7，缺乏PRKAA1确实降低Ser555ULK1磷酸化，其抑制激酶的形成复杂的必不可少的自噬的开始。虽然prkaa1 - / - 小鼠没有ULK1 - / - 小鼠贫血严重，prkaa1 - / - 小鼠表现出线粒体清除轻度缺损（12％含在总红细胞线粒体血），这比ULK1缺乏所造成的贫血的严重程度较不严重（35％），并在PRKAA1缺乏影响线粒体清除。除了调节BECN1-PtdIns3K复合物的形成，AMPK也协调mTORC1的形成和激活ULK1，自噬被诱导，离解的mTORC1从复合物允许AMPK结合并磷酸化ULK1，表明AMPK与ULK1协调中的重要形成ULK1复杂。在体内实验中，/ prkaa1- - 老鼠通过雷帕霉素抑制mTORC1信号只部分阻止诱导缺失Prkaa1的损害，这表明在不存在的AMPK，抑制的mTORC1的不能完全恢复自噬能力。两者合计，有自噬缺陷的prkaa1- / - 小鼠对于贫血的发展可负责一个重要的机制 。 - 2）prkaa1- /红细胞 ROS水平显著在增加 ，TEMPO恢复prkaa1 - / - 小鼠红细胞数，血红蛋白水平和网织红细胞计数。 ROS是由线粒体电子传递链产生的主要副产物。 删除Prkaa1削弱了自噬相关的线粒体清除，导致红细胞线粒体积累ROS增加。过多的ROS导致线粒体功能障碍/损害，除极线粒体导致线粒体产生更多的活性氧并释放凋亡相关因素，如细胞色素C进入细胞质，形成一个恶性循环，扩大损伤。因此，功能受损的红细胞移除功能失调线粒体可能损坏胞质膜和相关的细胞骨架，从而变形红细胞降低，从而导致红细胞封存在脾脏。 3）PRKAA1的缺乏并没有改变红细胞微生成和红细胞生存期。有许多因素参与红细胞的破坏;可能会出现红细胞本身缺陷（固有因子）内或细胞外的（外源性因子，也被称为微环境）。另外，在本研究中，移植WT骨髓成prkaa1 - / - 小鼠导致线粒体的去除，降低细胞内ROS水平，和归血液学参数和脾脏大小。此外，prkaa1移植 - / - 骨髓成WT可以概括的prkaa1- / - 表型 小鼠。这些结果表明，Prkaa1删除诱导红细胞贫血是由于受损自噬依赖性的线粒体清除，其中氧化应激恶化和促进红细胞的破坏，而不是改变的微红细胞。prkaa1- / - 小鼠中观察到的脾脏肿大可以是红细胞溶血销毁代偿反应。在这些小鼠过度氧化应激的原因膜蛋白氧化，其可以改变膜结构并损害红细胞的变形。受损的红细胞易受封存在脾，导致显着增加铁沉积在脾脏。此外，prkaa1 - / - 小鼠表现出剧烈的脾造血，就证明了扩大红髓，增加网织红细胞数，和促红细胞生成素的血浆水平升高。总之，我们已经证明，PRKAA1起着在自噬相关的线粒体调控关键作用在红细胞分化的清除，和有自噬缺陷受损的线粒体有贡献的通关贫血和脾肿大的发展。我们的研究结果提供新的见解血液系统疾病的发病机制涉及缺陷红细胞的成熟，如贫血和骨髓增生异常综合征。这些研究结果还表明，AMPK的活化可能会出现一种新的方法来治疗红细胞障碍。 报告人：林佳 14年12月15日 爱拼课题组 PRKAA1/AMPKα1 is required for autophagydependent mitochondrial clearance during erythrocyte maturation Contents Journal and author Introduction The experimental design Results Discussion Journal and author autophagy IF:11.423 个人简介：邹明辉 现为美国医学科学院院士，奥克拉荷马大学内科学系血管生物部负责人，