第七章治疗中枢神经系统退行性疾病药资料.pptVIP

第七章 神经系统退行性疾病治疗药 中枢神经系统退行性疾病 一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。 主要疾病： 帕金森病（Parkinson’s disease, PD） 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD ） 亨廷顿病(Huntington disease，HD) 肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS） 第一节 抗帕金森病药 帕金森病（Parkinson’s disease，PD） 又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱所 引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾 病。  重新调整两类递质的平衡，主要是补充多巴胺或增强多巴胺受体功能，其次是降低乙酰胆碱的作用。 抗帕金森病药物分类 拟多巴胺类药物 多巴胺前体药：左旋多巴 左旋多巴增效药：卡比多巴、苄丝肼、司来吉兰、硝替卡朋等 多巴胺受体激动药：溴隐亭、培高利特等 促多巴胺释放药：金刚烷胺 抗胆碱药：苯海索、苯扎托品 L-dopa在体内是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物，为DA前体物，现已人工合成。 体内过程 口服，吸收迅速，血浆t1/2为1-3h。吸收后，大部分在肝、胃肠粘膜即被脱羧酶脱羧转变成多巴胺。 DA进入中枢神经系统的不到用量的1%。可引起外周不良反应。 若同时服用外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴）可提高疗效，减少不良反应。 （二）外周脱羧酶抑制剂 卡比多巴（carbidopa）和苄丝肼（benserazide）是外周脱羧酶抑制剂，不易进入中枢，它们抑制外周多巴胺脱羧酶，阻止左旋多巴在外周降解，使循环中的左旋多巴的量增加5-10倍，促使多巴胺进入中枢神经系统而发挥作用。 与左旋多巴合用，既可减少其用量，又可降低对心血管系统的不良反应。 Dopa脱羧酶抑制剂 ↓ 抑制L-dopa在外周的脱羧 ↓ 血L-dopa ↑ ↓ 脑组织L-dopa ↑ ↓ 脑组织DA↑ DA神经元释放出来的DA和左旋多巴在纹状体内经酶作用脱羧形成的DA，必须与DA受体结合才能发挥生理作用。DA受体可分为D1和D2两个家族，D1家族受体包括D1和D5 2个亚型，主要位于突触后；D2受体家族包括D2 、D 3和D4 3个亚型，分别位于突触前和突触后。多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特别是选择性地激动D2受体，从而发挥作用。 化学名为4-[2-（二丙氨基）乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐 本品是一种强效的选择性、非麦角碱类多巴胺 D2受体激动剂。用于治疗PD。它作用于纹状体内突触后受体，补偿DA的不足，提高交感神经紧张性。动物实验表明本品对DA有直接的中枢性激动活性，作用强度中等，但持续时间较短。 化学名:(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-正丙氨基苯并噻唑二盐酸盐一水合物; 普拉克索是非麦角碱类衍生物，高度选择性地作用于多巴胺D2受体，可以单独使用治疗早期PD，也可与DA合用治疗晚期症状 （四）其它酶抑制剂 是选择性极高的MAO-B抑制剂，可选择性抑制中枢的MAO-B型，抑制纹状体中的DA降解，其结果是基底神经节中保存了DA，从而加强L-dopa的疗效。降低后者用量，减少外周副反应，并能消除长期使用左旋多巴出现的“开-关反应”。 又是抗氧化剂，阻滞DA氧化应激过程中OH-的形成，从而保护黑质DA神经元，延缓PD症状的发展。 （五）谷氨酸受体拮抗剂 谷氨酸受体亚型N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，通过拮抗海马和大脑皮层中较多的兴奋性氨基酸受体——NMDA受体，防止兴奋性毒素损害黑质-纹状体DA神经元，而起治疗PD的作用。美金刚（Memantine）和利鲁唑（Riluzole）为谷氨酸受体拮抗剂。 第二节 抗阿尔茨海默病药物Anti-Alzheimer’s Disease Drugs 一、抑制Aβ形成和沉积的药物 (Drugs of Inhibiting Aβ formation and Deposition) β-淀粉样蛋白级联学说 二、胆碱能系统改善药物(Drugs of Improving Cholinergic System) 胆碱能缺失学说 乙酰胆碱是中枢胆碱能系统中重要的神经递质之一 。乙酰胆碱存于轴突囊泡，它先被转乙酰辅酶合成，后又被乙酰胆碱脂酶(AChE)分解。研究表明90%AD患者在神经冲动传输过程中缺乏ACh。 1. 乙酰胆碱前体药物 卵磷脂和胆碱，疗效差，很少应用 2. 乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI) 盐酸多奈哌齐（Donepezil Hydrochloride） 化学名：2-[（1-苄基哌啶基-4-基）甲基]-5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮盐酸盐 盐酸多奈哌齐是苄基哌啶类衍生物，为高选择性、可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，对