15第十五章抗肿瘤药抗肿瘤药解析.ppt

第十五章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents 第十五章 抗肿瘤药 肿瘤分为—— 良性肿瘤：细胞增殖慢，包在夹膜内，不发生转移 恶性肿瘤：细胞增殖异常迅速，不包在夹膜内，能侵入周围组织而转移，具很大的危险性 肿瘤的治疗方法 手术治疗 放射治疗 药物治疗(化学治疗) 此外基因和免疫治疗也略有应用 但目前仍以化学治疗为主 抗肿瘤药 指治疗恶性肿瘤的药物 又称抗癌药 自1943年氮芥用于治疗恶性淋巴瘤 在肿瘤治疗中占有越来越重要的地位 能成功地治愈病人 或明显地延长病人的生命 抗肿瘤药的分类 根据作用原理及来源不同，可分为 ： 生物烷化剂 抗代谢药物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤天然药物有效成分及其衍生物 第一节 生物烷化剂 又叫烷化剂 抗肿瘤药物中使用最早、非常重要的一类药物 通过与体内的生物大分子发生烷化反应而起作用 生物烷化剂 属于细胞毒类药物 选择性差 在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其他增生较快的正常细胞也同样产生抑制作用 副反应：如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等 生物烷化剂的分类 氮芥类 乙撑亚胺类 亚硝基脲类 甲磺酸酯及多元卤代醇类 金属铂类 （一）氮芥类(Nitrogen Mustards) 双-(β-氯乙基)胺类化合物的总称 其发现源于芥子气 作用机理 氮芥类药物的结构 可以分为两部分： 氮芥类药物 的分类 脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 甾体氮芥 杂环氮芥 脂肪氮芥 载体部分为脂肪烃基 氮原子的碱性比较强 烷化历程：双分子亲核取代反应(SN2) 属强烷化剂 对肿瘤细胞的杀伤能力较大、抗瘤谱较广 但选择性比较差，毒性也较大 盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride 盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride 白色结晶性粉末,有引吸湿性与腐蚀性 在水中极易溶解，在乙醇中易溶 对皮肤、黏膜有腐蚀性(作为注射液只能用于静脉注射，并防止其漏至静脉外)。 盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride 盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride 缺点： 不能口服 选择性差 且毒副作用大 对其他肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等实体瘤无效 发展： 氮原子上引人一个氧原子 氮芥类药物 的分类 脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 甾体氮芥 杂环氮芥 芳香氮芥 载体部分为芳香环取代 减弱了氮原子的碱性 烷化历程：单分子亲核取代反应(SN1) 氮芥类药物 的分类 脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 甾体氮芥 杂环氮芥 氨基酸氮芥 载体为天然的氨基酸 增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和性 氮芥类药物 的分类 脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 甾体氮芥 杂环氮芥 甾体氮芥 载体为甾体激素 某些肿瘤细胞中存在甾体激素受体 增加药物对肿瘤组织的选择性 具有烷化剂和激素的双重作用 甾体氮芥 氮芥类药物 的分类 脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 甾体氮芥 杂环氮芥 杂环氮芥 杂环氮芥 载体为一吸电子的环状磷酰胺内酯——环磷酰胺 Cyclophosphamide） 环磷酰胺 Cyclophosphamide） 白色结晶或结晶性粉末，失去结晶水后即液化 在乙醇中易溶，在水或丙酮中溶解 mp.48.5～52℃ 环磷酰胺 水溶液不稳定 磷酰胺基易发生水解而失去生物烷化作用 应在溶解后短期内使用。 环磷酰胺 鉴别： 无水碳酸钠混合，加热熔融后，分解出氯离子及磷酸根离子，可用于定性 环磷酰胺的合成 环磷酰胺的设计思路： 报道：肿瘤细胞中磷酰胺酶的活性高于正常细胞 设计含磷酰胺基的前体药物 在肿瘤组织中水解成活性的去甲氮芥[HN(CH2CH2Cl)2]而起作用 磷酰胺基为吸电子基团，可降低氮原子上的电子云密度，从而降低氯原子的烷基化能力，提高其选择性，降低毒性。 环磷酰胺的代谢 环磷酰胺的临床应用 抗瘤谱较广 恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 毒性：比其他氮芥类药物小，为临床常用药物，一些病例观察到有膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关 异环磷酰胺(ifosfamide) 在环磷酰胺结构的基础上，将环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上 异环磷酰胺 代谢途径和环磷酰胺基本相同 不同点：异环磷酰胺环上N-氯乙基易经过代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺（神经毒性 ），而环磷酰胺则很少有此代谢产物 比环磷酰胺治疗指数高、毒性小 与其他烷化剂无交叉耐药性 临床用于乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤及卵巢癌的治疗 生物烷化剂的分类 氮芥类 乙撑亚胺类 亚硝基脲类 甲磺酸酯及多元卤代醇类 金属铂类 乙撑亚胺类 含有活性乙撑亚胺基团的化合物 氮原子上用吸电子基团取代，降低毒性 塞