创新药物安评的研究设计、总结评估关注点探讨--袁伯俊等(第二军医大)2011.11.20.pptVIP

创新药物安评研究设计、总结评估关注点探讨 袁伯俊 张晓芳 陆国才 宗 英 第二军医大学药物安全性评价中心 汇报内容 一、安评研究简述 二、研究方案关注点 三、总结评估关注点 四、结语 一、安评研究简述 创新性药物：未在任何国家上市的新药 FDA包括三大类： 防治威胁人类生命和健康的疾病 防治尚无治疗手段的疾病 比上市药物有明显优势 我国是指注册管理办法第45条 未在国内上市的从中药、天然药物中提取的有效成份及制剂 新发现的药材及制剂 未在国内外上市的化药、生物制品 治疗艾滋病、肿瘤、罕见病等疾病且具有明显治疗优势的新药 治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药 安评研究设计：应用专业知识和必要的统计学知识制定的一个完整的实验研究计划或方案 总体要求：三个依据 三条原则 符合四性 结果可信 三个依据 符合注册管理办法的要求 严格遵守GLP的规定 一定牢记Case by case 三条原则 随机 对照 重复 符合四性 科学性 严谨性 规范性 可操作性 结果可信 科学 严谨 可靠 可查 安评研究的理念更新 为谁负责为谁服务 委托方 企 业 人 类 健 康 病 人 临 床 自 己 我 人吃五谷杂粮 气候变化无常 工作负担过重 总会生病有恙 治病用药经常 必须有利健康 关键药物质量 安评就是保障 主要问题 仿制药的安评思路 一次性完成安评试验 机械执行指导原则 千篇一律实验方案 化验单式总结报告 没有分析讨论综合评价 缺乏科学性 实效性 对临床研究无参考价值 急性毒性试验 动 物：二种 ♀♂各半 受 试 物：工艺稳定 符合临床用质量标准 标示明确 给药途径：临床拟用途径+原型药物较完全进入循环途径（如静脉注射） 剂量和分组：小动物4-6个剂量组 大动物可用50%等量递升法 给药容积：不等浓度等容量给药 急性毒性试验 观察指标和时间：药后4h内详观 动物外观、行为、分泌物、排泄物、死亡情况、体重变化等 病理学检查：大体解剖 组织病理学检查: 体积、颜色、 质地等改变时 结果处理：确定NOAEL、 MTD、ALD etc 初步判断受试物的安全范围 综合评价：判断反应与药物作用相关性 安全范围、毒性严重程度及可恢复性 毒性作用靶器官 长期毒性试验 动物 饲养 受试物 途径 剂量 分 组 周期 指标 恢复期 检测次数 总结报告 长期毒性试验 动 物：对受试物生物转化与人体相近 对受试物敏感 已有大量历史对照数据 饲养：温度、湿度、换气等 受 试 物：符合临床用质量标准 途径：与临床用药途径一致 分组：三个给药组 对照组（空白、溶媒、阳性） 长期毒性试验 指 标：临床体征、血象、临床生化、尿液、 病理、心电图、眼科检查 恢复期：迟发的毒性反应及恢复情况 测试次数：能反应动态变化 发现有阳性指标应加大观察密度 总结报告：后面详述 二、研究方案关注点 主要内容相同 总体要求一致 遵循指导原则 依从GLP规定 强调个案处理 关键剂量设计 重点指标检测 集体讨论决定 该物质量最关键 制备工艺要稳定 质量标准写清楚 质检报告作依据 注射用药用制剂 使用期间要稳定 处方组成应告知 关注溶媒赋形剂 保质保量保供应 2、动物 选择敏感动物是原则 效、代、毒有相同动物 健康无病有报告 背景资料要清楚 订购数量有余地 饲养管理严要求 化药、中药用大鼠、犬 生物技术药物用猴 注意种属差异 还有品系不同 关注用药人群选动物 3、剂量设计 剂量设计太重要 科学准确不容易 机械照搬不可取 掌握原则是根本 定要考虑无毒剂量 尽量出现毒性剂量 达到安评目的即可 常见问题要记牢 怕出毒性剂量小 硬找毒性剂量高 应有对照常漏掉 独自设计太自傲 沟通协调不愿搞 相互矛盾难解释 最终结果一团糟 等到发现太迟了 肯定有的要重搞 请您一定要记牢 五种方法供参考 不能照搬和照抄 查全文献不可少 做好预试最重要 实践经验是个宝 考虑急毒 照顾药效 参考药代 结合临床 统筹考虑 严谨设计 应该可以摸准剂量 发现毒性和靶标 由于溶解度(注射剂)关系，剂量无法 再增加时，也应允许以最大可