蛋白质n-末端的定点修饰及原位生长高聚物-researchgate.pdfVIP

See discussions, stats, and author profiles for this publication at: /publication/267765053 In Situ Growth of a Polymer from a protein’s N- terminus CONFERENCE PAPER · CT BER 2013 D I: 10.13140/2.1.3714.4008 READS 27 3 AUTHORS, INCLUDING: Wenbin Hu University of Duisburg-Essen 7 PUBLICATI NS 24 CITATI NS SEE PR FILE Available from: Wenbin Hu Retrieved on: 20 March 2016 蛋白质N-末端的定点修饰及原位生长高聚物 张立彬，胡文斌，刘琳，高卫平 清华大学医学院生物医学工程系，北京，100084 关键词：蛋白质-高分子结合体 药代动力学 生物活性 蛋白质药物因其特异的、高效的生物活性，已经成为临床药物的重要分支。 然而由于多数蛋白质在体内很容易被清除，因此限制了其在临床治疗中的应用。 用聚乙二醇（PEG ）对蛋白质表面进行修饰通常被称为蛋白质的PEG 化，往往 能有效提高蛋白质的药理特性。尽管一些PEG 化的蛋白质药物已经在临床治疗 中得以应用，但是目前的PEG 化技术仍然存在修饰位点不可控、产率低、药效 差等诸多问题。本文采用定点修饰并原位聚合的方法来直接合成蛋白质-高分子 结合体以提高蛋白质的药物代谢动力学。本文通过水相中原子转移自由基聚合 （ATRP ）在绿色荧光蛋白（GFP ）的N-末端原位生长出水溶性高分子-POEGMA 结合体。该方法仅对蛋白质的 N-末端进行定点修饰，有望在保持蛋白质活性的 基础上减少循环系统对蛋白质的清除，为蛋白质药物的制备提供新的定点修饰方 法。 蛋白质N-末端的定点修饰及原位生长高聚物 张立彬，胡文斌，刘琳，高卫平 清华大学医学院生物医学工程系，北京，100084 关键词：蛋白质-高分子结合体 药代动力学 生物活性 在过去的三十年里，蛋白质及多肽因其高特异性、高活性、高组织穿透性等特 点，已经广泛的用于多种疾病的诊断与治疗。蛋白质药物将成为生物医药行业的主 导产业。尽管蛋白质药物具有如此广阔的市场前景，但是除了抗体、白蛋白及转铁 蛋白等之外，大多数蛋白质易被血液、肝、肾脏中的蛋白酶分解清除，因此常伴随 因多次给药而带来免疫反应等安全性风险。蛋白质与高分子化合物偶联，是改善蛋 白质药物药代动力学以及提高药物疗效的有效方法。将聚乙二醇（PEG ）与蛋白质 的赖氨酸或半胱氨酸残基偶联，改善蛋白质的药代动力学，是目前应用最广泛的蛋 [1] 白质表面高分子化修饰方法，通常被称为蛋白质的PEG 化 。虽然一些PEG 化的蛋 白质和多肽药物已经实现了临床应用，但是现有的PEG 化技术仍然存在诸如化学计 量难以控制、反应位点不可控导致异构化混合产物、反应产率低等难以克服的问题 [2] 。因此，开发一种在蛋白质表面特定位置共价结合的、分子量大小可控的、化学 计量比为1：1 的蛋白质-高分子偶联方法则显得尤为重要。 半胱氨酸类化合物的伯氨基和巯基与乙酰氧基乙醛类化合物反应，经由噻唑环 化(thiazolidine formation) 以及转酰化(O, N-acyl migration)反应可以形成稳定的酰胺