EGFR信号途径和非小细胞肺癌个体化诊治进展资料.doc

EGFR信号途径和非小细胞肺癌个体化诊治进展 医脉通肿瘤科 微信号 medlive-cancer 功能介绍 关注医脉通肿瘤科，快速获取国内外肿瘤领域进展，及时查看指南更新，抢先知晓热门会议动态。 医脉通获授权转载，其他平台想转载请联系info@360 非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%，外科手术是最有效的治疗方法，但仅适用于NSCLC中的一小部分无或局限性转移的患者，并且很多患者手术治疗后仍会复发转移。近年来表皮生长因子受体（EGFR）在肺癌致瘤中的作用以及针对EGFR的靶向治疗备受关注，病理学家在如何筛选合理的EGFR靶向治疗对象及判定检测结果中起着关键的作用。本文总结了EGFR突变、基因拷贝数、EGFR过表达、磷酸化以及EGFR通路下游靶基因改变在预测NSCLC患者EGFR靶向治疗疗效最新研究成果。同时阐述了KRAS和BRAF突变以及ALK基因重排在肺癌靶向治疗中的作用。一、EGFR概述EGFR及其家族成员通过调节细胞增生、凋亡、迁移及肿瘤血管生成发挥重要的致癌作用。EGFR信号分子改变涉及多种恶性肿瘤发生、发展。尽管EGFR突变通过何种信号途径致癌的机制还不完全清楚，但明确的是EGFR突变能增强酪氨酸蛋白激酶活性。人类癌症相关体细胞突变目录 （COSMIC）中提供了有关NSCLC有意义的基因突变及靶向治疗耐药相关的突变基因信息(COSMIC, http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/add_info/)。EGFR基因位于7号染色体短臂7p12区，全长200kb，包含28个外显子，是编码464个氨基酸的蛋白质。它的活化依靠与其配体结合。配体一旦与EGFR结合，受体形成同源或异源二聚体，活化自身酪氨酸蛋白激酶。配体结合引起的受体二聚化可导致胞内酪氨酸残基自身磷酸化，磷酸化是下游信号的关键分子事件。EGFR可以激活下游多种信号途径，参与调节细胞增殖，分化，迁移以及存活(图 1)。EGFR在许多实体肿瘤的生长和存活中发挥着重要作用。EGFR 突变影响EGFR活化及过表达，而导致肿瘤的发生。 EGFR受体酪氨酸激酶可以通过两个信号通路调节细胞增殖与存活：PI3K/AKT/mTOR信号通路以及 RAS/RAF/MEK/MAPK信号通路。这些下游信号途径参与调节细胞增殖、凋亡、迁移、存活等重要生理过程，也参与调节肿瘤血管生成及肿瘤形成（图1）。基于EGFR 基因激酶域基因突变理论研制的针对EGFR酪氨酸激酶的靶向药物治疗给NSCLC患者带来了新的治疗契机。抗EGFR的靶向治疗主要有两种方式：EGFR单克隆抗体(如Cetuximab、Panitumumab)以及小分子EGFR酪氨酸激酶拮抗剂(EGFR-TKI)。大规模III期临床试验结果显示临床有效率15%到37.5%。临床试验表明多种有EGFR突变的肿瘤对EGFR-TKI敏感，临床有效率10%-30%。应用最广的EGFR-TKIs是吉非替尼（Gefitinib）和厄洛替尼（Erlotinib）。这类药物是可逆性抑制剂，它们通过竞争ATP结合在EGFR-TK上的活化位点发挥作用, 主要用于铂类药物化疗失败的病人 。已有222篇相关文献证实EGFR 突变可预测晚期NSCLC患者EGFR-TKI单药疗效。 图 1： EGFR 及其信号通路 EGFR单体胞外段有两个配体结合域：一个是跨膜亲脂结构域和第18号到24号外显子的胞内酪氨酸激酶结构域。配体与EGFR结合促进胞内酪氨酸残基自身磷酸化，激活自身酪氨酸激酶而活化。EGFR活化驱动了一系列信号途径活化。主要有两条通路参与调节细胞增殖和存活：PI3K/AKT/mTOR信号途径和RAS/RAF/MEK/MAPK信号途径。这两个信号途径参与调节细胞周期，引起细胞增殖，凋亡，迁移，存活以及血管生成等。二、 EGFR原癌基因突变、DNA拷贝数、蛋白表达以及EGFR下游信号分子的改变和NSCLC患者EGFR靶向治疗的关系2.1 EGFR突变EGFR突变可使TK受体组成性活化，并与EGFR-TKIs敏感性相关。伴有这些突变的患者接受Erlotinib或Gefitinib治疗后反应率常大于70%。受体的不同突变位点具有不同的特点，而大多数突变会影响ATP结合位点，这也是TKI针对的靶点 (图2)。体外实验表明EGFR突变增强TK活性，从而提高了肿瘤细胞对EGFR抑制剂的敏感性。研究发现TKI治疗有效者常有EGFR基因第19号及21号外显子突变，这些基因突变可用于筛选EGRF靶向治疗对象。最常见的突变是第19 号外显子上第745密码子开始缺失4个高度保守性氨基酸(LREA)。EGFR 突变者TKI治疗有效率及无病生存期明显好于无突变者。目前检查突变最常用方法包括直接测序法及实时定量PCR，其它还有