B型脑钠肽(BNP)的临床应用研究进展教程.docVIP

B型脑钠肽（BNP）的临床应用研究进展 钠尿肽(natriuretic peptide，NP)是一类具有利钠、利尿、扩张血管、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)等作用的激素。近几年来，其临床应用已被越来越多的人认可,这些颇具价值的生物学标记物,其中B型钠尿肽(Brain Natriuretic Peptide,BNP)是日本学者Sudoh等[1]于1988年从猪脑中分离纯化的一种生物活性多肽，其功能与结构和心钠素(Atrial Natriuretic Peptide,ANP)类似，已超出了原先仅作为心力衰竭(HF)诊断检测指标的范畴，它还在临床诊断、预后判断和可能的治疗方面有着广泛的应用潜力，现综述如下。 1 BNP的生物化学和分子生物学特性 1.1 化学结构 BNP、心钠素(Atrial Natriuretic Peptide,ANP)、C-型钠尿肽(C-type Natriuretic Peptide,CNP)及其受体同属利钠肽系。成熟BNP的分子量为3464,2级结构由第10位的半胱天冬氨酸( Cys) 和第26位的Cys形成链内二硫键,从而形成具有生物活性的17元环结构[2]。BNP基因由两个外显子和一个内含子组成[3],位于人类染色体1p36.2处[4] ,在ANP前体肽基因(NPPA)上游约8000个碱基处。BNP前体肽基因(NPPB)编码前体BNP,它含有108个氨基酸,加工后释放出含32个氨基酸的成熟BNP分子和一个氨基端碎片,两者均存在于血浆, 并且在心室肥大或心力衰竭(HF)患者其浓度升高[3]。 1.2 分布与合成 BNP广泛分布于大脑、脊髓、心、肺等组织中。以特异性的RIA法证明，其中以心脏的含量最高，人血浆、脑脊液和脑组织中也含有一定最的BNP。脑内以延髓的含量最高，其次为尾核与豆状核，海马与垂休的含量最低。此外在下丘脑外侧区、室旁核、视上核、三叉神经节等处亦含有较丰富的BNP，大脑皮层与脊髓也含有一定量的BNP。中枢神经系统的BNP含量多高于ANP，脑与脊髓内的BNP含量约较ANP高13倍[5,6]。体内、体外心肌研究均表明,大约60%~80% BNP由心室肌细胞分泌,但在心室贮存很少,仅为心房的1%~2%。心室BNP含量少是因为BNP前体并不储存在心室中,只有当室壁张力升高时才迅速刺激BNP基因表达,大量合成BNP分泌入血。因此,心脏内的BNP主要存在于左、右心房,其中右心房的含量为左心房的3倍多。BNP通过冠状窦进入血液循环。循环中的BNP主要有两种形式:低相对分子质量的BNP-32和高相对分子质量的BNP前体（pro-BNP）。正常人血浆中pro-BNP为其主要形式,而在心房肌中则为BNP-32。 1.3 BNP的受体与降解 与BNP结合的受体主要有三种:NPR-A、NPR-B和NPR-C,均是跨膜蛋白,其中NPR-A和B可激活尿苷酸环化酶,引起胞内环磷鸟苷(cGMP)累积,通过cGMP作为第二信使,抑制钠离子的摄取而发挥作用。这三种受体广泛分布于肾、心、血管内皮、肾上腺及中枢神经系统中。大血管中主要为A型受体,B型受体主要存在于脑组织,C型受体主要在肾脏和血管。BNP可与A型和C型受体结合。血循环中的BNP清除途径一般认为有3种:(1)与清除受体结合:BNP与C型BNP结合后不产生环磷酸鸟苷，将BNP内吞入胞内，受体配体迅速内在化，随后BNP被溶酶体酶水解，生理效应消失，C型利钠肽清除受体(NRP-C)再循环到细胞膜上，使循环中的BNP不断被清除。(2)酶降解失活:由中性肽链内切酶(NEP)降解灭活，此酶在肺脏及肾脏中浓度较高。ANP较BNP对该酶的亲和力要大得多,但此途径仍为BNP代谢的主要途径。由于C受体对ANP的亲和力亦高于BNP,这样造成BNP的生物半衰期(20 min)长于ANP(约3 min)。(3)肾脏排泄:NT-proBNP主要经肾脏被清除。 1.4 BNP的主要作用机制 BNP生理活性是通过和NPR-A联结的鸟苷酸环化酶介导起作用的。NPR-A存在于各种组织中，由细胞外连接部位和细胞内尾部组成，它能催化三磷酸鸟苷（GTP）转化为cGMP。后者具有强有力的血管舒张作用，是BNP的第二信使。BNP主要作用于内皮细胞和血管平滑肌细胞特异性受体,激活腺昔酸环化酶, 增加细胞内cGMP浓度, 后者促进肾小球滤过率、排钠、扩张外周血管、减少肾素-血管紧张素-醛固酮系统及肾上腺素和内皮系统的活性, 减少容量负荷。另有研究表明BNP调节植物神经系统, 阻止心肌纤维化和血管平滑肌细胞增殖, 抑制血管内皮细胞组织因子和纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂的表