抗HIV病毒药物概述.ppt.pptVIP

知识点2： 抗HIV病毒药物概述 * 沈阳药科大学 郭春 艾滋病(AIDS) 全称为“获得性免疫缺陷综合症”(acquired immune deficiency syndrome)，是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)（又称艾滋病病毒）所导致的传染病，目前已发现两种HIV，分别为HIV-I和HIV-II。两者具有相似的病毒结构和传播途径。HIV-II主要分布于非洲西部，在欧洲和美洲的一些感染者。其毒力和传播力都低于HIV-I，引起的艾滋病病程较慢且较缓和；HIV-I广泛分布于世界各地，是引起AIDS流行的病原。 HIV具有极强的迅速变异能力，而人体产生相应的抗体总落后于病毒的变异，因而无法阻止病毒的繁殖和扩散，给人类生命健康带来极大威胁，也给特效药和疫苗研制工作造成了极大困难。目前抗艾滋病药物的作用主要针对HIV的复制的各个阶段，一般包括逆转录酶抑制剂（reverse transcriptase inhibitors）和HIV蛋白酶抑制剂（HIV protease inhibitors）两大类。 1.逆转录酶抑制剂（reverse transcriptase inhibitors） 逆转录酶（reverse transcriptaes，RT）是HIV所特有的酶，在其复制过程中起关键作用，而在人类细胞中并无此酶，因此以RT作为药物作用靶点，通过对其抑制剂的设计发现新药，已经成为抗AIDS药物研究的重要领域，同时该类药物也是目前临床上使用的抗AIDS药物中品种和数量最多的一类。 逆转录酶抑制剂按其化学结构又可分为： 1.核苷逆转录酶抑制剂（nucleosides reverse transcriptase inhibitors, NRTIs） 2.非核苷逆转录酶抑制剂（non-nucleosides reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs）两类。 化学名为：31-叠氮基-31-脱氧胸苷，31-Azido-31-deoxy thymidine. *Zidovdine(AZT,齐多夫定) 齐多夫定为21,31-双脱氧核苷衍生物，即以叠氮基代替31-位的羟基 。本品对人的α-DNA聚合酶的影响小，而不抑制人体细胞增殖。齐多夫定于1987年上市，是人类第一个抗AIDS药物,也是唯一被美国FDA 批准用于预防HIV-1 母婴传播的药物。 Mechanism of Action Deoxythymidylic acid 合成路线1. 1988年Rodeout等报道,以胸苷为原料，分子内的脱水,，然后用叠氮化钠进行叠氮化取代得到齐多夫定。总的反应步骤只有 2步，但收率太低，只有19%. 合成路线2: 1991年Czemecki将合成方法改进为:用对甲氧基苯甲酸先保护51位羟基，再用三苯基膦和 DIAD(偶氮二羧酸异丙酯)完成反应分子内脱水形成氧桥物，加入叠氮化锂取代形成叠氮基，最后在甲醇钠作用下脱保护基生成齐多夫定，总收率约为61%。 合成路线3: 各步条件温和、试剂易得，有利于工业化生产 齐多夫定上市后，采用生物电子等排原理，通过对21,31-双脱氧核苷的核糖部分做进一步修饰，陆续发现了扎西他滨（zalcitabine, ddC）、司他夫定（stavudine，d4T）、拉米夫定（lamivudine, 3TC）、地丹诺幸（去羟肌苷）（didanosine, ddI）等核苷类逆转录酶抑制剂。 2. 非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs） 非核苷类逆转录酶抑制剂是一类在结构上差异较大, 但作用机制相似的化合物。它们都结合于HIV-1逆转录酶（RT ）上一个非底物结合的变构部位, 形成一种蝴蝶状的构型(butterfly like configuration) , 这一构型正好嵌入到RT上变构部位的袋状结构中，该类药物与酶结合后可以削弱酶亚基的聚合作用，从而阻断酶活性，最终抑制HIV的复制。NNRTIs 对RT的抑制为非竞争性抑制，这类抑制剂的优点在于不需先转化为磷酸酯形式，也不会整合到病毒DNA中，而且与NRTIs相比毒性低, 因为不影响细胞聚合酶的生物活性；缺点是易使HIV的RT 产生突变, 形成抗性, 因而限制了NNRTIs抗病毒潜力的发挥。 目前已上市的NNRTIs包括奈韦拉平(nevirapine,viramune)、地拉韦啶（delavirdine) 和依非韦伦( efavirenz)等，另外有多个NNRTIs处于临床试验阶段, 有望成为新的抗HIV药物。 Nevirapine(奈韦拉平) 化学名为11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并[3,