美国医药法规与DMF编写简介.ppt

One of the key questions that we ask is “whether dosage adjustments in [specific populations] are required ICH E5 define some of the groups or factors that affect drug response. . For example, defined by “intrinsic factors: 1. more genetics related 2. More physiologic/pathological related Or defined by “extrinsic factors” More environmental affected (culture, climate, smoking, diet concomitantly taken drugs ….. 原料药DMF的撰写-3.2.S.2 （4）再生材料 如果生产过程对某些材料进行再生（regeneration）使用，应在DMF中详细描述，并提供再生过程的质量控制手段。再生材料的质量控制应包括再生的最多重复次数，以及确定再生材料可以继续使用的质量检验。适当的话，提供再生材料的质量标准规范。 原料药DMF的撰写-3.2.S.2 3.原材料的控制 （1）起始原料 所有预期使用的起始原料清单：尽量包括化学名、CAS登记号、化学结构式、分子式以及相应的物理特性等。 合成流程图：显示完整原料药物合成路径；每个合成分支应该以各自的起始原料开始。 原料药DMF的撰写-3.2.S.2 各项起始原料的产品规范： 鉴别检验应该具有专属性，即能区分其潜在的其他相似物质。 提供确证其抗衡离子存在的检验（例如钠离子、氯离子）。 起始原料的产品规范应包括具体的杂质项目和控制指标以及总杂质量上限，未确定杂质也应考虑包括在内。 尽量检测残留溶剂和无机杂质，并注意其潜在的可遗留到原料药物成品的可能性。 FDA建议所有含量超过0.10%的有机杂质都应建立验收标准。并且如果起始原料的未知有机杂质有很大可能进入原料药成品，FDA建议采用“不超过0.10%”的验收标准。 原料药DMF的撰写-3.2.S.2 解释起用各种起始原料的理论根据： “重大非制药市场”的化学产品，不必提供额外资料进行论理，但DMF最好提供证明这样一个市场存在的文件。 结构复杂，且距离完成合成的成品原料药物步骤相隔仅几步之近或缺乏“重大非制药市场”化学产品的明显证据，FDA有可能要求以下额外信息： 描述该化学物质的非制药用途； 举例提供该起始原料的制造商具有生产规模和能力进行批量生产，即足以提供制药和其他市场； 声明：本DMF原料药制造商没有自己合成该化合物/该化学物制造商并没有为此制药需要而增大生产规模/该化合物的生产方法并不是由原料药DMF持有者提供。 原料药DMF的撰写-3.2.S.2 起始原料的定性鉴定，必须符合FDA1987年的指导文件《Guidance for industry,Submitting Supporting Documentation in Drug Applications for the Manufacture of Drug Substances》(企业指导：申报支持制剂申请的原料药生产资料) 的要求。 DMF应详细描述起始原料的分析方法，包括特性、含量、杂质检验以及原料排除同质异构和相似体杂质的证据。某些杂质有可能一直带到最终药品制剂，因此应提供杂质的定性（小于药物的0.1%）和定量（大于药物的0.1%）分析结果。 原料药DMF的撰写-3.2.S.2 （2）溶剂、反应剂、稀释剂及其他材料 清单列出所有用于生产过程的溶剂、反应剂及其他辅助材料； 提供所有溶剂、反应剂及其他辅助材料的控制规范，并列出各检测项目和质量指标； 简述每种试剂的规格和分析方法。 原料药DMF的撰写-3.2.S.2 4.关键工序和中间控制 DMF应在此节着重描述药物生产过程的所有关键工序、操作参数、环境控制、制程检验等，并列出所有对中间体、合成产物、半成品的监测控制和标准规范，包括质量控制的参数，上下限、验收标准等。对于所建议的规范标准，必须详细解释选择各参数和验收指标的依据。 （1）替代终产品检验的中间检验 DMF应包括中间体的分析方法和相应的方法验证报告。如果所用分析方法与终产品药物的分析方法相同，该中间体的控制标准应与终产品药物标准相同或更严格。 原料药DMF的撰写-3.2.S.2 （2）中间体 确定各工序预计获得的中间体； 中间体化学名称、符号，CAS登记号、化学结构、分子式、分子量； 支撑中间体化学结构的证据； 确定