生物技术产业化课件.pptVIP

生物加工技术的核心是生物加工过程的放大与优化技术，也是充分发挥菌种生产潜能的关键技术，有时甚至成为一个带全局性的问题。 例如我国抗生素生产是世界第一大国，但红霉素、青霉素、阿维霉素等生产水平长期与国外水平存在很大差距。为了解决这些问题，先后多次从国外引进高产菌种，但没有根本解决问题。 以红霉素为例，国际水平在8000 -1 万U/mL，我国处于5000U/mL 达到二十多年之久,还不如印度, 先后从美国、意大利多次引进菌种，但提高生产水平不大，直到国家九五攻关后，才初步解决问题，我国产品才占领国内市场。 国外青霉素发酵可在10-12 万U/mL左右,我国最高平均在6 万U/mL左右。 阿维霉素国外最高近8000-1 万U/mL左右，我国平均在1500-2000U/mL 左右,引进菌种后也只是最高达4000U/mL。 头孢菌素是重要的大类抗生素“我国长期处于低水平”缺乏与国际竞争能力。 究其主要原因就是长期来人们都把注意力放在菌种的筛选与改良上，或者基因工程构建上，认为高产菌株是主要的，而忽视了发酵过程的优化与放大的研究。即使进行发酵操作优化时，也只是在发酵罐培养条件上进行逐项改变，或在培养基营养成分上进行调整，也就是说随后的逐级放大与优化基本上是以最佳工艺控制点为依据，采用人工经验为主的静态操作，在方法上基本以正交试验为基础，往往忽视了生物反应器中工程问题所必须加以考虑的工艺变化和过程优化。 多水平尺度问题 分子水平的遗传特性 细胞水平的代谢调节 工程水平的传递特性 其核心就是细胞代谢流 基于参数相关的发酵过程多水平问题研究的优化技术和发酵过程多参数调整的放大技术 鸟苷发酵过程典型参数变化曲线 OUR, CER DO 通常表示菌体活力下降 GLU2, NH2-N 则表示菌体活力没有下降 因此消耗的基质可能生成了一些氨基酸，发生了代谢流的迁移 17 种氨基酸的时序变化 纸层析分析 有机酸的积累 实测结果：代谢流分析 35小时：丙酮酸、丙氨酸积累 菌体代谢途径由HM P 途径向EM P 途径和TCA 循环迁移, 使得鸟苷合成速率下降。 磷酸果糖激酶 磷酸葡萄糖脱氢酶 丙酮酸激酶 柠檬酸合成酶 丙氨酸脱氢酶 通过培养基成分的调整和发酵过程后期控制参数的调整, 抑制了后期氨基酸的积累, 克服了发酵过程中的代谢流迁移, 从而实现了对原工艺的优化。鸟苷的产率大幅提高, 产苷水平由18 g/L提高到34 g/L 。顶住了国际价格降低到1/ 3 的竞争局面。 从而实现发酵过程的实时动态优化。 2001年5月广东星湖公司恢复生产 2001年7月，日方提出就“价格回升问题”进行谈判，星湖公司拒绝了日方谈判要求。 2001年底星湖控制了中国市场，日方退出。 20O2年价格回升，星湖开始创利 2003年实施扩产计划，走向国际市场 FDA批准的酵母表达的药物，8种 FDA批准的哺乳动物表达的产品 53种 生物技术药物的市场份额基本代表了某个地区生物制药发展的水平。2002年IMS的统计数据，以美国为主的北美生物制药的销售额占全球份额的58%，欧盟的生物制药的水平仅次于美国，销售额占全球份额的22%，日本排第三，但只有9%的市场份额，而所有其他国家的生物制药产业的销售额总和也不过占11%的市场份额。因此，即便是欧盟，生物制药的水平与美国相比仍有相当差距。 根据市场调研机构IMS Health公司提供的数据，2007年，全球药品市场规模达到7120亿美元，其中，生物制药产品占据大约10%的份额。医药业咨询机构Pharma Vision公司提供的可比数据显示，2009年，在市场上出售的药物中，生物制药产品占7.5%；在消费者为药物支出的总费用中，生物制药产品大约占10%。Pharma Vision预测，生物制药产品市场正在以每年大约15%的速度增长，在制药行业的所有研发计划中，生物制药产品所占份额超过了30%。 欧盟批准了49种基因重组蛋白质药物、11种基因重组治疗性抗体和5种基因重组疫苗。在这些药物中，大部分是美国FDA首先批准再在欧盟获得批准的，因此基本上与美国FDA批准的生物技术药物雷同。 除了与FDA批准的相同的生物技术药物外，欧盟也批准了几种还未在美国获准上市的药物（下表中带*者），不过这些药物并没有特别之处，许多只是相同蛋白的不同亚型，如美国只批准了EPO-?，而欧盟除EPO-?外，还批准了EPO-? 和EPO-?；又如FDA只批准了半乳糖苷酶Algasidase-?治疗Fabry’s病，而欧盟同时批准了Algasidase-?和?。有些药物是用不同表达系统表达的相同蛋白，如欧盟批准了用CHO表达的糖基化G-CSF和用E coli.表达的G-CSF。有些是美国仍处于临床试验阶段的药物，如乙肝大S疫苗（第三代乙肝疫苗），在美国已进