尤启东药物化学药物分析报告.doc

第六节 立体效应 6.1 旋光异构体 不少药物有很高立体特异性，只有一种光学异构体有生物活性，对映体没有活性，或只有很低活性。对映体中作用较强异构体称强效体(eutomer)，较弱者称弱效体(distomer)。两者作用效能之比称对映体效应比(eudismic ratio)，简称ER，其对数称对映体效应指数(eudismic index, EI)。 a. 药物的手性中心是与受体结合的部位：在所带某一原子或基团在空间指向不同，只有一种异构体可与受体吻合，其对映体不能完全吻合，于是与受体亲和力不强，活性便较弱。 在去甲肾上腺素分子中，侧链所带羟基的碳原子是手性中心。D-(-)-异构体兴奋交感神经的作用比L-(+)－异构体的作用强得多。同样，在肾上腺素或异丙肾上腺素，在旋体的活性比右旋体高出50倍以上。右旋体的拟交感作用，只与不带羟基的多巴胺或伊平宁(epinine)的作用相似。这些例子说明在前述化合物中，D-(-)-异构体的羟基可能以氢键的方式与受体结合，而在右旋体，羟基的取向不同，不能与受体有效地结合，从而减弱了活性。 R=H 去甲肾上腺素 R=H多巴胺 R=CH3肾上腺素 R=CH3伊巴宁 R=CH(CH3)2异丙肾上腺素 普萘洛尔等芳基丙醇胺型肾上腺素神经β受体阻断剂中，左旋体比右旋体的作用强30～300倍。这类药物虽以消旋体服用，产生降压等作用实际上由于左旋体。这类药物的左旋体多为S构型。 b. 手性中心所带基团阻挡药物趋近受体：乙酰胆碱没有手性中心，如在碳链上引进一个甲基取代，成为乙酰β－甲胆碱，就有旋光异构产生。在两异构体中，S-(+)-异构体的作用较强，而R-(-)-异构体的作用仅为前者1/250。可是，强效体的作用仅与乙酰胆碱相仿，说明取代甲基的引入，并未增强作用，因而甲基并不参与和受体结合。在弱效体中，甲基反而阻挡药物分子靠近受体，因而使活性剧降。在S-(+)-异构体中，甲基向受体相反方向伸展，不致阻挡与受体结合。 3’,4’－二羟基诺米芬辛(normifensine)是多巴胺D-1受体激动剂。在其S－异构体分子中，庞大的四氢异喹啉环背向受体部位，不影响药物与受体结合，因而有松弛肾血管活性，但在R-异构体中，杂环向受体方向伸展，阻挡与受体靠近，因而没有活性。 c. 旋光异构体作用相反：有些药物的两旋光异构体都与相应受体作用，但一种异构体产生激动作用，而另一异构体产生拮抗作用，两异构体间还可互相拮抗。 在阿朴啡(aporphine)的对映体间，R-(-)-异构体对多巴胺D1和D2受体都有激动作用，S-(+)-异构体有拮抗作用。 S-(+)-阿朴啡(拮抗) R-(-)-阿朴啡(激动) R-(-)-11-羟基-10-甲基阿朴啡是5-羟色胺5-HT1A受体激动剂，而S-(+)-异构体是5-HT1A拮抗剂。在消旋体中，两对映体的作用互相抵消，因而不呈活性。 R-(-)-11-羟基－10－甲基阿朴啡 S-(+)-11-羟基－10－甲基阿朴啉 （激动） （拮抗） 在巴比妥类药物中，1－甲基－5－苯基－5－丙基巴比妥酸的S-(+)-异构体产生致惊厥作用，可诱发癫痫，而R-(-)-异构体产生抗惊厥作用，抑制癫痫的发生。 d. 旋光异构体作用在不同受体；由于两者作用在不同受体，便产生不同效应。在吗啡烷化合物的对映体中，左吗南(dromoran)有强效镇痛作用，也有吗啡样副作用；而其甲醚即右甲吗南(romilar)为右旋体，没有镇痛作用，却有镇咳作用。 左吗南 右甲吗南 在下列间氟苯甲酰胺化合物中，3S,4R－构型化合物有明显扩张血管与降低血压作用，但3R,4S-异构体却有抗惊厥作用。 (3R,4S)－构型 (3S,4R)－构型 氯胺酮(ketamine)麻醉药，也可用于催眠，其特色为起效快，持效短。产生麻醉与催眠作用主要在右旋体，而左旋体无此作用，却有副作用。分去左旋体可避免副作用。 e. 有些立体异构体作用在受体的不同亚型：拉贝洛尔(labetalol)初问世时，报告对肾上腺素神经α受体和β受体都有拮抗作用，可用于治疗重症高血压和高血压危象。其分子中有两个手性中心，因而有4个立体异构体，各异构体对α和β受体的作用互有差异。