医学遗传学第3章基因突变要点分析.ppt

第三章 基因突变 Gene Mutation 诱发基因突变的因素 根据基因突变发生的原因，可将突变分为自发突变和诱发突变。 自发突变（spontaneous mutation）：在自然条件下，未经人工处理而发生的突变。 诱发突变（induced mutaion）：经人工处理而发生的突变。 诱变剂（mutagen）：能诱发基因突变的各种内外环境因素。 物理因素 紫外线 紫外线的照射可使DNA顺序中相邻的嘧啶类碱基结合成嘧啶二聚体，最常见的为胸腺嘧啶二聚体（TT）。在复制或转录进行时，该处碱基配对发生错误，从而引起新合成的DNA或RNA链的碱基改变。 电离辐射 射线直接击中DNA链，DNA分子吸收能量后引起DNA链和染色体的断裂，片断发生重排，引起染色体结构畸变 。 紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体 化学因素 羟胺（hydroxylamine，HA） 可使胞嘧啶（C）的化学成分发生改变，而不能正常地与鸟嘌呤（G）配对，而改为与腺嘌呤（A）互补。经两次复制后，C-G碱基对就变换成T-A碱基对。 羟胺引起DNA碱基对的改变 化学因素 亚硝酸或含亚硝基化合物 可使碱基脱去氨基（-NH2）而产生结构改变，从而引起碱基错误配对。 亚硝酸引起DNA碱基对的改变 图中A被其脱去氨基后可变成次黄嘌呤（H），H不能再与T配对，而变为与C配对，经DNA复制后，可形成T-A→C-G的转换 化学因素 烷化剂 具有高度诱变活性的烷化剂，可将烷基（CH3-、C2H5-等）引入多核苷酸链上的任何位置，被其烷基化的核苷酸将产生错误配对而引起突变。 烷化剂引起的DNA碱基对的改变 化学因素 碱基类似物 某些碱基类似物可以取代碱基而插入DNA分子引起突变 。 化学因素 芳香族化合物 吖啶类和焦宁类等扁平分子构型的芳香族化合物可以嵌入DNA的核苷酸序列中，导致碱基插入或丢失的移码突变。 基因突变的一般特性 多向性 同一基因座上的基因可独立发生多次不同的突变而形成复等位基因 可逆性 突变的方向可逆,可以是正突变，也可以是回复突变 有害性 突变会导致人类许多疾病的发生 稀有性 在自然状态下发生突变的频率很低 随机性 可重复性 基因突变的分子机制 一般分为两大类－－静态突变和动态突变。 静态突变（static mutation）是在一定条件下生物各世代中以相对稳定的频率发生的基因突变。可分为点突变和片段突变 。 点突变（point mutation） 点突变: DNA链中一个或一对碱基发生的改变。它有两种形式：碱基替换和移码突变。 碱基替换（base substitution）: DNA链中碱基之间互相替换，从而使被替换部位的三联体密码意义发生改变。 点突变（point mutation） 转换（transition）:一种嘌呤-嘧啶对被另一种嘌呤-嘧啶对所替换 颠换（transvertion）:一种嘌呤-嘧啶对被另一种嘧啶-嘌呤对所替换 点突变（point mutation） 如果碱基替换影响的是密码子，则会产生同义突变、无义突变、错义突变和终止密码突变等遗传学效应； 如果影响的是非密码子区域，则产生几种不同的遗传学效果：无明确的遗传学效应、改变调控序列从而影响基因表达的调控、改变外显子-内含子接头处的序列从而影响外显子的加工拼接。 同义突变（same sense mutation） 碱基被替换之后，产生了新的密码子，但新旧密码子同义，所编码的氨基酸种类保持不变，因此同义突变并不产生突变效应 。 无义突变（non-sense mutation） 碱基替换使编码氨基酸的密码变成终止密码UAA、UAG或UGA。 错义突变（missense mutation） 碱基替换使编码某种氨基酸的密码子变成编码另一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨基酸种类和序列发生改变。 终止密码突变（terminator codon mutation） DNA分子中的某一个终止密码突变为编码氨基酸的密码，从而使多肽链的合成至此仍继续下去，直至下一个终止密码为止，形成超长的异常多肽链。 影响非密码子区域的突变 调控序列突变：使蛋白质合成的速度或效率发生改变，进而影响着这些蛋白质的功能，并引起疾病。 内含子与外显子剪辑位点突变：GT-AG中的任一碱基发生置换而导致剪辑和加工异常，不能形成正确的mRNA分子。 移码突变（frame-shift mutation） 除碱基替换外，点突变的另一种形式就是移码突变。由于基因组DNA链中插入或缺失1个或几个碱基对，从而使自插入或缺失的那一点以下的三联体密码的组合发生改变，进而使其编码的氨基酸种类和序列发生变化。 移码突变（frame-shift m