chapter多次重复给药的药物动力学分析报告.ppt

6、负荷剂量 为了使血药浓度及早达到稳态水平，也可以采用类似于静注或口服给药的办法，即给予负荷剂量 以 代替 ， 代替 得 若T*＝T，即滴注时间不变 即负荷剂量的滴注速度，等于维持剂量的滴注速度与积累系数之积 多次给药达到稳态时的峰浓度与谷浓度之差或比与药物的半衰期、给药时间间隔、给药方法等因素有关。药物血药浓度的波动程度不同，对临床效果和毒副反应有很大的影响，特别是有效血药浓度范围窄的药物。 表示血药浓度波动程度的方法： 1、波动百分数（PF）： 或者： 2、波动度（DF）： 对于单室模型药物多次静脉注射给药时，上述3种波动程度的表达式分别为： 由此可见，波动程度与k或T1/2与τ有关，一般T1/2对正常人来说是恒定的，故主要通过调整τ来实现对波动程度的调节。 五、重复多次给药的动力学特征总结： 体内药量随给药次数的增加而增加，有叠加现象。 积累速率随给药次数的增加而递减。 当给药次数充分大时，血药浓度在某一水平上下波动，即达到稳态水平。 如何影响： 半衰期、给药剂量、给药时间间隔决定稳态水平； 半衰期决定达到稳态水平所需时间； 对于治疗窗窄的药物，可以通过增加给药频率（减少给药时间间隔）以及减少单次给药的药量，来减小稳态时的血药浓度波动。 一、血药浓度与时间的关系： 1、静脉注射： 2、血管外给药： 多剂量函数 多剂量函数 3、达到稳态时血药浓度与时间的关系： 二、负荷剂量： 根据前述原理： 对于静脉注射： 若第二次剂量（维持量）于负荷量在体内完成分布后给予，由于α＞β，若τ较大时，即τ取值在分布后期，则指数项， 故上式可简化为： 对于血管外给药，首剂量与维持剂量的关系式更加复杂，但在一定条件下，最终可以得到与上式相同的关系式。 稳态、平均稳态血药浓度（坪血药浓度）、积累系数、达稳时间（达坪分数）、负荷剂量、波动百分数及波动度的概念、实际运用中的意义以及影响因素。 如何通过调节给药剂量及给药时间间隔达到期望药物浓度。 掌握非线性动力学的定义及其特点。 重点掌握如何判断是否具有非线性动力学特征。 熟悉产生非线性动力学的原因。 药物动力学参数随剂量（或体内药物浓度）变化，如半衰期与剂量有关，这类药物消除过程叫非线性动力学过程，也叫剂量依赖动力学。 产生原因： 吸收过程 肠壁的可饱和转运：核黄素、加巴喷丁、左旋多巴、巴氯芬、头孢布烯 肠代谢：水杨酰胺、普萘洛尔 胃肠道溶解度小而给药量大时：氯噻酮、灰黄霉素、达那唑 可饱和的胃肠分解：青霉素G、奥美拉唑、沙奎那韦 分布过程 可饱和的血浆蛋白结合：保泰松、利多卡因、头孢曲松、二氯嗪、苯妥英、华法林、丙吡胺 细胞摄取：甲氧西林（兔） 组织结合：丙咪嗪（大鼠） CSF转运：青霉素 出入组织的可饱和转运：甲氨蝶呤 肾消除 主动分泌：美洛西林、对氨基马尿酸 肾小管重吸收：核黄素、抗坏血酸、头孢比林 尿pH的变化：水杨酸、右旋苯丙胺 代谢过程： 可饱和的代谢：苯妥英钠、水杨酸、胆茶碱、丙戊酸 协同因素或酶限制：对乙酰氨基酚、乙醇 酶诱导：卡马西平 肝血流的变化：普萘洛尔、维拉帕米 代谢物的抑制作用：地西泮 胆汁排泄： 胆汁分泌：胆影酸、磺溴酞钠 肠肝循环：西咪替丁、异维A酸 注：上述红色表示最容易被饱和的过程。 药物消除遵守米氏方程。 消除半衰期随剂量的增加而延长。 AUC与剂量不成正比关系。 平均稳态血药浓度不与剂量成正比关系。 药物代谢物的组成和或代谢物比例可能受剂量影响。 logc-t作图，上凸形曲线。 AUC-剂量作图，非直线。 AUC 式中Vm和km是非常重要的参数，它们与药物性质及酶过程有关。Vm代表最大消除速度。 当 时，则上式成: 令： 则： (低浓度时符合一级动力学过程） 当 时，则上式成: （高浓度时符合零级动力学过程） 1、半衰期对剂量的依赖性： 积分得： 整理得： （根据该公式可以计算药物剂量在下降到某药量所需要的时间。） 何谓非线性药物动力学？有何特点？ 如何判断非线性动力学？作图解释。 临床上多数药物是多次给药方能达到期望的治疗浓度 可调节的参数：给药剂量X0及给药间隔τ。 适用叠加原理：假定先给剂量不影响后给剂量的药动学。药物按照一级动力学消除。 单次给药的AUC等于稳态时某给药间隔内的AUC。 符合非线性动力学 的药物不可以用叠加原理预测多次给药后的血药浓度。 图 多剂量静脉注射血药浓度与时间关系稳态示意图 1、多次（n次）静脉注射给药体内药量的动态变化 首次静注后，体内最大药量为（X1）max，给药间隔τ体内最小药量为（X1）min。