2013.1~2014.1FDA非无菌制剂API相关警告信缺陷简要翻译技术方案.docVIP

2013.1~2014.1 FDA非无菌制剂/API相关警告信缺陷简要翻译 2013年1月至2014年1月，FDA共发布GMP方面的警告信36封。共涉及非无菌制剂/API企业29家，其中制剂企业20家，API企业6家，制剂和API企业3家。按国家分，美国10家，印度6家，德国3家，加拿大和日本各2家，西班牙、瑞士、澳大利亚、意大利、香港和牙买加各1家。具体如下： 印度： Wockhardt Limited 7/18/13 1多次延误限制FDA检查过程，否认检查结果，或拒绝FDA进行检查。 2013年3月18日检察官发现垃圾堆有一张撕碎的原始记录，后续要求公司QA把这份原始记录给检察官审核时，QA提供了20页记录，没有一张是在垃圾堆里发现的那份。检察官问是不是只有这么一张撕碎扔掉的原始记录，公司回答是，但检察官返回垃圾堆检查时又发现了很多撕碎的原始记录。2013年3月20日，检查官多次要求公司提供某几批产品的QC检测记录，但是直至22日末次会议时公司才将上述资料提供，公司在有意拖延。 2产品生产和检验记录存疑。 2013年3月18日检察官在垃圾堆发现有75批撕碎的成品批生产记录，其中一些批次中控目测不合格，而提供的正式批生产记录中，对应批次相关项目全部合格。 3实验室数据真实性。 稳定性试验时，HPLC在正式进样前有打小样的行为，小样检测记录后续均被删除。HPLC原始数据可由一般用户随意删除。 4 不合格、偏差等问题调查不足。 检查官查看系统备忘时发现2013年3月13日HPLC主机发生过死机。数据修改历史记录全部丢失，同时多台HPLC的修改历史记录功能全部被关闭。公司调查时只是说经查本次死机没有造成数据丢失，而没有涉及多台HPLC的修改历史记录功能全部被关闭的事情。 5 人员培训问题。 如有3名员工共40份培训记录填写不完整，记录内容提前填写，培训者和受训者均未签名 6 生产区洗漱设施不足。 厕所在生产区入口6米开外，生产区内有小便器，但是没有排便管道，而是明渠排放。厕所内长霉。 Wockhardt Limited 11/25/13 多个厂区发现了以下问题： 1 检测数据完整性及真实性存疑（操控数据） 检查官发现该公司多个产品稳定性及成品放行检测时（HPLC），在正式进样前有打小样的行为。小样编号方式采用使用的是正式样品批号的几位数字，部分小样检测结果不合格，但同一天稍后进样的正式样全部合格，部分小样检测数据被删除。公司辩解称删除数据的行为是一次自查的结果，另外公司说有SOP规定在正式进样前可以打小样以保证系统已经平衡。但ICH Q2R方法学验证和美国药典中均没有说一个经验证的方法还需要在进样前打小样的。 2 计算机系统：未经授权的人员也可以修改生产、检测和其他电子记录。 实验室所有HPLC都是独立的，单每个操作人员的登录名和密码都是一模一样的，可以以此登录任意一台独立的HPLC。实验员可以随意删除主机硬盘中的原始数据（2013年就删除了很多数据），被删除的数据没有备份，删除行为也没有记录。后有QC经理解释说数据有备份，但检察官怀疑这种设计下所备份数据的完整性。 基于以上发现，FDA怀疑该公司检测数据不可信，存在操控数据的行为。该公司在后期回复中解释说小样其实就是正式样品，但实际上，检察官在检查中已经发现该公司QC用把小样标记为对照品的方式来尝试掩盖打小样的事实。 3 不按规程操作，记录不及时。 某片剂生产中控检查未在批记录或生产记录中体现，员工解释为用以记录此步的记录在另一个房间，他是靠记忆记下数字然后再到另一个房间填写的。公司回复中对该缺陷调查不彻底，未说明这是个例还是普遍情况。现场发现有天平未处于水平状态，检察官问这种情况多久了，公司说会调查， 但至今没给出调查结果。 4稳定性试验未能按计划进行。 两批产品3个月和6个月长期一起测。本应密封的瓶中有胶囊缺失，QC完全不知道原因。公司的调查结论是回顾稳定性数据发现未进行重复试验。但基于已经发现该公司有删除检测原始数据和测小样的现象，检察官很难相信该调查结论。公司自己没能发现这些稳定性试验中存在的问题。 5 检查中还重复发现了一些7/18/2013检查中出现的问题，表明该公司没能实施整体范围内的可持续的整改措施。基于上述发现的问题和该公司的反应，FDA认为该公司质量管理体系不可靠，质量管理部门没能切实履行职责。 （对于重复发生的缺陷FDA是很恼火的。） FDA要求：好好查查这些问题怎么回事，还有没有其他问题，找到根本原因，保证数据完整真实性，保证药品质量、疗效和安全性。要求该公司提供曾经出口到美国的所有批次产品的清单，因为这些产品都是基于不可靠的检测数据而放行的。强烈建议该公司请有经验的第三方审计机构来帮忙解决数据完整真实性等问题，要从以下几方面着手： 1 数据报告不准确的情