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第 12 章 核酸与核苷类药物 1998年4月，大连珍奥核酸科技发展有限公司在大连开发区建成一期工程。 珍奥核酸说明书摘录 增强基因自我修复能力，显著改善脑机能，促进新陈代谢及细胞分裂，提高免疫力，美容养颜润肤。核酸具有抗病毒，抑肿瘤，抗衰老，健脑益智的功效。在临床实验中，令医学界十分惊奇的是：在糖尿病及并发症，肝脏疾病，高脂血症，脑血栓后遗症等心脑血管疾病，老年痴呆症，肢体震颤麻痹（帕金森氏病），关节炎，白细胞减少症，神经系统疾病，性功能减退，肝肾受损等诸多方面，核酸都显现出独特的保健功效。 方舟子：“核酸营养是个商业大骗局” 中国“人类基因组计划”项目负责人杨焕明：“所谓核酸食品在营养价值上和米粉没有太大的差别” 州理工学院院长戴维·巴尔的摩（1975年诺贝尔医学奖）：“据我所知，没有证据表明核酸是一种营养物或有益健康。在我看来它不可能有任何益处。” 第一节 概述 一、基本概念 核酸与核苷类药物是指具有药用价值的核酸、核苷酸、核苷或者碱基 天然的、类似物、衍生物及其聚合物 作用： 影响生物的蛋白质合成和脂肪、糖类的代谢 恢复正常代谢或干扰某些异常代谢 用途：放射病、血小板减少症、白细胞减少症、急慢性肝炎、心血管疾病和肌肉萎缩、肿瘤、病毒病 核酸是一种多聚体大分子，它的组成单元是核苷酸，将核苷酸中的磷酸基团去掉，剩余部分称核苷，核苷进一步分解可生成戊糖和碱基。 嘌呤核苷酸 AMP GMP 嘧啶核苷酸的结构 核酸类药物分类——具有天然结构的核酸类物质 如：ATP、GTP、CTP、UTP、IMP、CoA、CoI(NAD+) 、CoII(NADP+) 。 这类药物有助于改善物质代谢和能量平衡，修复受损组织，促使缺氧组织恢复正常生理机能。 临床上广泛用于放射病、血小板减少症、白细胞减少症、急慢性肝炎、心血管疾病和肌肉萎缩等的治疗。 这些药物多数是生物体自身能够合成的物质，在具有一定临床功能的前提下，毒副作用小，它们的生产基本上都可以经微生物发酵或从生物资源中提取。 ATP：用于心肌炎、心肌梗死、心力衰竭、及动脉或冠状动脉硬化、肝炎等的治疗或辅助治疗。 肌苷：用于急慢性肝炎、肝硬化、白细胞减少、血小板减少等。 核酸类药物分类——自然结构核酸类物质的类似物和聚合物 它们是当今人类治疗病毒、肿瘤、艾滋病的重要药物，也是产生干扰素、免疫抑制的临床药物。 主要有叠氮胸苷、阿糖腺苷、阿糖胞苷、聚肌胞等。 它们大部分通过由自然结构的核酸类物质进行半合成为结构改造物，或者采用化学一酶合成法。 二、核苷酸的生产方法 （一）酶解法及碱水解法制备核苷酸 1、酶解法制备脱氧核苷酸: 桔青霉产生5`-磷酸二脂酶; 红酵母产生3`-磷酸二脂酶 2、酶解法制备戊糖核苷酸 我国从60年代开始使用核酸酶P1降解核糖核酸生产单核苷酸，日本年产呈味核苷酸（肌苷酸和鸟苷酸）3000吨，其中60%是使用酶解法生产的。 酶解法生产5‘—单核苷酸工艺流程 3、双酶法生产肌苷酸和鸟苷酸（I＋G） 　　呈味核苷酸的主要品种是肌苷酸钠和鸟苷酸钠，商品名简称为（I＋G），用核酸酶Pl降解RNA可获得GMP和AMP，其中AMP经脱氨生成IMP。双酶法生产（I十G）工艺 。 4．菌体自溶法生产核苷酸 　　磷酸二酯酶在合适的条件下降解细胞内的RNA可产生5′-核苷酸。在国内用谷氨酸产生菌体自溶法生产5‘-核苷酸。 （1）菌体自溶法生产核莆酸工艺流程： 5．碱水解法生产2＇，3＇-混合核苷酸 RNA结构中的磷酸二酯键对于碱性条件不稳定，很容易生成2′，3-环状磷酸酯，此环状磷酸酯对碱更不稳定，很易加水分解生成2＇，3＇-混合核苷酸。取RNA配成3％～3.5%的水溶液，加氢氧化钠达0.3mol／L浓度，升温至38℃，保温16～20小时，用6mol／L盐酸中和至pH7.0，从RNA水解成2′，3＇-核苷酸的降解率达95％以上，将2′，3＇-混合核苷酸制成每片含50～100mg的片剂，经临床使用，对非特异性血小板减少症、对白血球减少 （二）发酵法生产核苷酸 1．发酵法生产肌苷酸（IMP） 2、发酵生产黄苷酸（XMP）及酶法转化成鸟苷酸 （三）半合成法制备核苷酸 由于发酵法生产核苷的产率很高，核苷悬浮于磷酸三甲酯或磷酸三乙酯中，在冷却条件下加入氯化氧磷，进行磷酸化，从核苷生成5′-核苷酸收率可达90%。 例一：肌苷2mmol／L悬浮于5ml磷酸三乙酯中，温度控制0℃，添加氯化氧磷6mmol／L，水2mmol／L，反应2h，5＇-IMP摩尔产率达91％。 例二：鸟苷2mmol／L悬浮于5ml磷酸三甲酯中，温度控制0℃，添加氯化氧磷6mmol／L，水2mmo/L，反应6h，5＇-GMP摩尔产率达90%。 第二节 核酸类物质的生产 一、R