pH响应性聚合物胶束及其在抗癌药物给药系统中的研究进展技术报告.docVIP

pH响应性聚合物胶束及其在抗癌药物给药系统中的研究进展 摘要：聚合物纳米粒作为一种有效的药物运送载体已经受到广泛的关注，具有环境响应性的聚合物胶束的制备及应用是目前引人瞩目的研究方向。本文综述了pH值响应性的聚合物胶束的两种主要制备策略，并介绍了其在抗癌药物给药系统中的应用。 关键词：聚合物胶束；pH响应性；抗癌药物；载体 Advance in pH-responsive polymeric micelles as delivery system for anticancer drugs Abstract: Polymeric nanoparticles as a kind of effective drug carrier have been widely concerned on. Particularly, more attentions have been paid to the applications of pH-responsive polymeric micelles. This paper reviews recent progress in synthetic strategy of polymeric micelles with pH-responsive structure and its applications as delivery system for anticancer dugs. Keywords: polymeric micelles; pH-responsive; anticancer drugs; carrier 前言 聚合物胶束是两亲性的高分子物质在水中自发形成的一种自组装结构，它具有疏水性内核与亲水性外壳的典型结构。聚合物胶束近年来已被发展为一种新型药物释放系统，正不断地获得越来越多的关注。根据自聚集形成胶束的原理不同，聚合物胶束可大致分为三类：嵌段共聚物胶束；接枝共聚物胶束；聚电解质胶束。用作药物载体的多为两亲性的嵌段共聚物胶束，其形成和载药机制如图1所示[1]。与其他给药系统相比，聚合物胶束给药系统具有很多优势：能够显著增加药物的溶解度，提高治疗剂量，而且药物包埋其中，避免药物降解失活，减少毒副反应；纳米级的粒径（一般为20~100nm）和胶束外壳的亲水作用使聚合物胶束不易被网状内皮系统（RES）吞噬，并可阻止蛋白质和细胞的吸附，因而能在血液中长时间循环并保持稳定，使其能够在目标部位（如肿瘤组织）停留较长的时间，通过增强渗透与滞留效应（EPR）达到被动靶向的作用[ 2, 3 ]，同时纳米级的粒径也使载药胶束在靶位表现出更好的生物膜穿透能力[4]。通过对聚合物胶束外壳的修饰如接入抗体或者配体等可以达到主动靶向的作用[5-8]。也可通过选择温度响应性材料、pH响应性材料、磁响应性材料等来制备环境响应性胶束，它可因所处介质环境的变化（热、pH等）[9-13]。因此作为药物载体，聚合物胶束表现出极为广阔的发展前景。 图1胶束的形成和载药机制 1肿瘤的生理特征及pH响应胶束作为药物输送载体的机会 对pH响应性聚合物胶束的研究在生物医学和生物技术领域都非常活跃。我们知道各种实体瘤与其周围的正常组织相比有一个显著的不同点，就是它们所处的化学和代谢环境是不同的。pH被划分为细胞内pH (pHi) 和细胞外pH (pHe)，肿瘤的细胞内pH和正常组织相近，但细胞外pH值比正常组织和血液中的pH值要低。这是由于肿瘤组织比正常组织代谢更为旺盛所致[14-17] 。另外，有研究发现胶束可以通过被动的或受体介导的内吞作用被靶细胞内化，[18]，而内涵体的pH值降到5.5–6.0，溶酶体更低至近5.0。因此基于这些pH梯度的不同，我们可以通过构筑响应肿瘤组织细胞外液和内涵体-溶酶体酸性pH值的聚合物胶束来进行有效的释药。已有越来越多的研究者把目光聚焦在这种极具发展潜力的智能抗癌药物载体上。 2使胶束具备pH响应性的途径 pH响应性胶束的构筑目前主要有以下两种途径： 2.1向共聚物中添加可滴定基团 目前向嵌段共聚物中添加的可滴定基团主要集中在胺或者羧酸基团，胶束的结构是由这些基团的质子效应来决定的。？ 当发生质子化作用时，由于电荷的引入，胺由疏水性的聚集状态转变为亲水性的溶解状态，进而引发胶束降解为单聚体，如图2所示。例如，当pH值从酸性变为中性或碱性时，聚2-乙烯吡啶和聚氧乙烯形成的共聚物(P2VP-b-PEO)通过质子化的作用，在水溶液中发生可逆的胶束化过程[19]。P2VP也可以使三嵌段共聚物具有pH响应性[20,21]。Lee等开发出了一系列带有叔胺基团的嵌段共聚物[22-25]，它们胶束化过程都具有对pH值的响应性。 图2 含胺基的聚合物在质子化过程中的溶解性变化 相反，对于含有弱酸性羧基的共聚