白塞病的遗传学研究进展要点.docVIP

白塞病的遗传学研究进展 （北京科技大学化学与生物工程学院，北京 100083） 摘 要 白塞病是一种常见的，发病与古丝绸之路相吻合的全球性疾病。白塞病的发病有明显的地域和种族差异性，呈现家族性聚集分布趋势。许多研究证实白塞病患者的HLA状态与该病的免疫遗传易感性有关。检测HLA—B51有助于白塞病患者的诊断。因此，白塞病的遗传学研究对于该病的早期诊断和探索新的治疗方法具有重要意义。 关键字 白塞病；遗传学；HLA；B51 引 言 白塞病(Behcets disease，BD)又称白塞综合征(Behcets syndrorme)或眼、口、生殖综合征(Ocular—oral—genital syndrome)，是以细小血管炎为病理基础的慢性进行性多系统性疾病。该病以反复的口腔和生殖器溃疡及皮肤和眼部损害为特征，偶而涉及全身的组织和器官；包括血管系统、消化道系统、中枢神经系统、肺、肾及关节等[1-5]。 白塞病是由土耳其医生Behcet于1937年首先描述的，随后世界各地陆续均有报道；我国对本病的认识始于汉代张仲景《金匮要略》所载“狐惑”一证，因为该证与BD的临床表现颇为相似。但我国西医对BD的报道仅可追溯到1957年[6,7]。 BD病因迄今未明，但目前多倾向于是一种全身性自身免疫性疾病，其中病毒和细菌感染、自身免疫和遗传等因素均是目前讨论的热点。综合起来看，BD患者首先具有一定的遗传易感性，在病源体感染后，继发机体免疫功能失调而引发本病[2,3,6-9]。因此，遗传易感性在本病的发生中具有十分重要的地位。白塞病也是一种常见的，发病与古丝绸之路相吻合的全球性疾病。白塞病存在显著的地域分布和人种差异，具有明显的家族聚集分布现象。因此，近年来对白塞病发病机制中的遗传学因素的研究成为热点，文章就该方面的研究研究进展作一综述。 1 地区性发病状况 世界各地均有白塞病报道，但该病具有较明显的地区性分布，然而迄今为止，尚缺乏完整的流行病学资料[2-4,6-8]。据目前资料，大多数病例集中在日本、南朝鲜、中国、中东和地中海地区，即主要分布于北纬30。～45。地带，在地图上类似帽子的边缘，故白塞病又称“帽缘病”，或38。病。因该病分布与古丝绸之路非常巧合，故又称之为“丝绸之路病”(SilkRoute Disease)[2,10-12]。该病的发病率不仅仅存在国家间的差别，而且一个国家地区内也存在差别，以我国为例，白塞病多见于北方，估计发病率不低于14／10万，而在南方多以散发为主。男女比例也存在地区差别，一般在0．77：1之间，主要见于16～40岁青壮年，近年平均发病年龄有增大趋势。总之，本病特殊的地域性分布提示存在一定的遗传背景。 2 遗传特性 自20世纪60年代起, 关于白塞病家族遗传性的报道屡见不鲜。Goolama li等 在1976 年发现以下家系: 一个家族四代人中有5个人反复发生口、眼、生殖器溃疡; 两个患有罕见的情感分裂性精神障碍的兄弟和他们的母亲都患有白塞病, 并伴有严重局限性脱发、雷诺现象(肢端动脉痉挛、紫绀、坏死现象)和风湿性关节炎, 提示白塞病与其他自身免疫性疾病一样具有家族聚集性。国内对于白塞病的家系研究也有许多报道。如有关姐妹同患白塞病的病例报告 : 姐妹二人均有口腔溃疡、外阴溃疡及结节性红斑; 妹妹还患有双眼虹膜睫状体炎; 同时两姐妹的骶髂关节CT 检查均符合骶髂关节炎的诊断。另外有兄弟二人口腔和外生殖器溃疡反复发作的报道: 两兄弟于35岁后发生眼部损害, 表现为视物模糊; 均患有下肢静脉炎。白塞病患者血缘亲属罹患此病的概率较高。 Kone2Paut等 在1999 年的回顾性研究中收集了572例白塞病患者的资料, 其中106例在16 岁以前就确诊为白塞病(儿童白塞病患者), 其余399例为成人白塞病患者。该研究发现, 12. 3% 的儿童白塞病患者亲属患有白塞病, 而上述情况在成人白塞病患者中仅占2. 2% , 差异非常显著; 同时研究还发现, 有家族史的白塞病患者中位发病年龄为17195岁, 明显高于并早于散发病例的27. 28岁, 表现出白塞病的遗传倾向。2003年, Molinari等 选择了67个有儿童白塞病的核心家庭和37个成人白塞病家庭作为研究对象, 发现儿童白塞病家族的数据符合常染色体隐性遗传(估计孟德尔分离比率为0. 248),而成人白塞病家族则不符合(估计孟德尔分离比率为0. 08), 为白塞病的遗传异质性提供了证据。 3 分子遗传学特征 研究[ 11- 13]证实, 45% ~ 60% 的白塞病发病与遗传因子HLA2B51呈高度正相关, 但并未确定是HLA2B51本身还是某个与其紧密连锁的基因造成白塞病的易