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肝纤维化 Jinsheng Guo, M.D., Scott L. Friedman, M.D. 摘要 肝纤维化是肝脏对各种损伤产生的一种创伤-修复反应，在许多患者最终导致失代偿性肝硬化，全球具有较高的发病率和病死率。激活的肝星细胞、其它类型的肝促纤维形成细胞及骨髓和循环中的纤维细胞引起肝损伤中细胞外基质累积。同时，基质金属蛋白酶(MMPs)对ECM的降解速度跟不上合成的增加，在一定程度上是由于MMP抑制因子(如：金属蛋白酶组织抑制因子)的持续表达。已经鉴定出了一些能增强肝纤维化反应的循环、旁分泌和自分泌介质。加上不断增多的信号通路和遗传决定因素方面的知识，我们期待着在新的诊断学和治疗学上取得更多的进展，这将在未来几年里转变慢性肝病的诊疗方式。 关键词：肝纤维化，细胞外基质，肝星细胞，金属蛋白酶组织抑制因子，信号通路 在过去的5到10中，肝纤维化领域的知识得到了爆炸性增长，这主要得益于在致病机制方面的理解取得了持续进展以及意识到纤维化是一些本可以得到治疗的慢性损伤的一个共同通路。现在，前进的步伐更快了，对肝纤维化发展和逆转过程中的关键介质的新认识将为慢性肝病的治疗开创一个令人兴奋的新时代。本文将围绕肝纤维化治疗所取得乐观进展进行综述。 肝纤维化的病理改变 肝纤维化是指继发于急性或慢性肝损伤的间质或“瘢痕”细胞外基质(ECM)累积。不论病因如何，肝硬化和终末期肝纤维化的特点都是肝结构变形、间隔形成或肝细胞环绕瘢痕形成结节带，并与微血管结构改变相关。这些病理变化损害了肝脏功能并能导致门脉高压。 在纤维化过程中肝脏中ECM组分的质量、数量及分布都会发生很大的变化[1]。共同形成肝脏瘢痕、在间质中积聚的ECM组分替代了狄氏腔内皮下正常的低密度Ⅳ胶原，这些间质纤维形成的胶原(尤其是Ⅰ和Ⅲ型胶原)主要分布于肝再生结节周围的连接间隔内。硬化肝可能含有健康肝六倍以上的胶原和蛋白多糖[2]。而且Ⅰ型胶原要比Ⅲ型胶原增加更为显著，它们在正常肝中的比例是1：1，在硬化肝超过1：1。另外，包括Ⅳ型胶原和层粘连蛋白在内的非纤维形成胶原也有所增加，这些蛋白是构成基底膜不可缺少的成分。这些成分和包括蛋白聚糖、纤连蛋白和透明质酸在内的基质糖偶联物一起促进血窦毛细血管化。而且，组织转谷氨酰酶造成胶原纤维交联增加，这使纤维间隔更难溶，因而更能抵抗基质金属蛋白酶(MMPs)的水解作用。 在纤维化区域，正常血窦内皮细胞的膜孔明显减少并且变小，导致内皮屏障的孔隙率下降[3]。另外，血窦内皮细胞基底部不连续的基底膜被连续的基底膜取代，并且伴随着大量的胶原纤维在狄氏腔积聚。另一个微血管变化是血管化的纤维间隔解剖结构遭到了改变，导致在肝脏进(门静脉和肝动脉)出(肝静脉)血管之间形成了一些肝内分流支[4, 5]。孔隙率减少和肝内分流减少了肝内小叶间肝细胞和灌注血浆之间代谢物的自由交换，因而在肝细胞周围形成了缺氧区(尤其是在小叶中心周围)，这可以进一步损害肝功能。 纤维化随疾病发展的模式主要取决于肝损伤的性质，这些模式可分为基于肝门的(如：慢性病毒性肝炎、慢性胆汁淤积症和血色素沉着症)和基于中心的(如：脂肪性肝炎和慢性静脉梗阻)纤维化。另外，纤维化间隔可分为汇管区-肝门(如：胆汁淤积性肝损伤)、肝门-中心(如：病毒性肝炎)或中心-肝门(如：酒精性肝病)。不同的模式最有可能反映特异性的潜在疾病所造成的损伤和炎症位置，尽管在缺乏其它临床和实验室评估资料的情况下很少单独将纤维化分布模式用于建立特异的病因学。 肝纤维化的发病机制 典型的发病机制是，肝损伤启动肝纤维化，这种损伤通常是多因素的，并且是疾病特异的。刺激包括肝细胞坏死、凋亡、炎细胞浸润和ECM改变。实质细胞和非实质细胞都会参与对损伤的反应，这依赖于细胞因子的汇聚和其它细胞外信号，如：活性氧(ROS)。这些刺激引发纤维化反应，由于ECM成分沉积和降解失衡，随着时间的推移，ECM蛋白在肝内大量积聚(图1)。 图1 肝纤维化调节系统。肝纤维化反映了不同类型肝细胞、细胞因子和ECM之间复杂的相互作用。CTGF，结缔组织生长因子；ECM，细胞外基质；ET-1，内皮素-1；IGF-1，胰岛素样生长因子；MMPs，基质金属蛋白酶；PDGF，血小板源性生长因子；RNS，活性氮；ROS，活性氧；MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1；MIP-2，巨噬细胞炎症蛋白-2；TGF-β1，转化生长因子β1；TIMPs，金属蛋白酶组织抑制因子；VEGF，血管内皮生长因子。 来自损伤肝的纤维化刺激 氧化应激 氧化应激在造成肝损伤和启动肝纤维化的过程中起重要作用。在慢性肝病患者和大多数肝纤维化实验模型肝脏中通常能够检测到活性氧，活性氮，丙二醛、4-hydroxynonenal等脂质过氧化产物、蛋白质和碳水化合物的氧化产物、DNA氧化损伤的产物(8-hydroxyg