肿瘤侵袭和转移的恶性生物行为及分子干预摘要.docVIP

项目名称： 肿瘤侵袭和转移的恶性生物行为及分子干预 詹启敏 中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所 2009.1至2013.8 教育部 1．细胞周期调控异常与肿瘤恶性增殖、侵袭相关分子机理 肿瘤是一种“细胞转导通路异常”性疾病,我们将通过分子生物学、细胞生物学、和动物模型相结合的研究技术，重点研究抑癌基因p53、BRCA1、Gadd45介导的信号通路与细胞周期蛋白Aurora-A、Cyclin B1、Plk1的相互作用，以及在细胞周期调控和肿瘤恶性表型形成中的生物学功能和分子机制。从而揭示细胞增殖失调与肿瘤侵袭转移的内在联系。 2．细胞凋亡和分化异常与肿瘤侵袭性生长的关系 细胞凋亡调控机制的异常与侵袭特性生长密切相关。促进细胞死亡的机制失活和抑制凋亡的分子的大量表达使癌症细胞存活延长，使基因突变的积累和癌变机会的增加，同时凋亡机制的异常导致肿瘤细胞具有抗药性。通过对细胞死亡新机制、肿瘤干细胞凋亡相关研究、细胞信号转导与凋亡调控等研究，深入探讨侵袭性生长的机制。 3．肿瘤干细胞和肿瘤微环境与肿瘤转移的内在关系 以恶性肿瘤干细胞特异性表型为突破口，从白血病干细胞延伸至实体瘤干细胞，研究其自我更新和分化的特性，探讨肿瘤转移的起始因素和关键分子生物学性质，认别恶性肿瘤干细胞与微环境或肿瘤 “基质”间的相互作用机制,从而为特异性打击肿瘤干细胞作为彻底消除肿瘤转移潜能的一种新策略提供重要的理论基础。 4. 肿瘤血管和淋巴管新生介导的肿瘤转移机制 已鉴定肿瘤组织中血管表达Tim-3和淋巴管表达Sema4c等是沉默抗肿瘤免疫的重要活性分子，能通过与淋巴细胞的对话，诱导机体对肿瘤的免疫耐受，是新发现的肿瘤免疫逃避机制。在本项目中我们拟进一步研究血管和淋巴管促肿瘤转移的动力学，应用切片流式细胞仪等最新一代高通量组织和细胞分析平台，确定血管和淋巴管中预示早期肿瘤转移的始动免疫分子和对其进行靶向干预策略的有效性。 5. 肿瘤转移标记物与肿瘤转移靶向识别 将在前期工作的基础上，开展肿瘤标志物的应用及相关机制研究，着重围绕针对肿瘤转移病灶的标志物及对肿瘤细胞恶性生物行为影响的分子机制进行研究；将以与肿瘤转移密切相关的酪氨酸磷酸酶PRL-3和促干细胞生长因子Hiwi为切入点，深入研究PRL-3的促肿瘤转移机制；并通过活体成像标记达到准确识别微转移病灶的目的。 6. 肿瘤转移潜伏细胞和微转移病灶的早期诊断及清除 将利用针对亚临床微小转移病灶的靶向多肽，与促凋亡蛋白TRAIL、白喉毒素及化疗药物与其融合，制备一批针对亚临床微小转移病灶的导向生物治疗制剂，实现对肿瘤微小转移病灶的靶向杀伤作用。并通过调控免疫应答，筛选肿瘤细胞抗原肽特异性亲和配体，增强抗原提呈，促进导向生物制剂有效清除微小肿瘤病灶。 7．恶性肿瘤增殖拮抗阻遏研究 研究作用于多环节阻遏肿瘤转移的新型制剂是治疗肿瘤的发展方向。以肿瘤相关基因、信号转导分子等为靶点，采用转基因、RNA干扰技术和小分子药物设计等手段，阐明肿瘤增殖阻遏分子作用机制。研究针对肿瘤增殖与转移作用的生物治疗剂和小分子物质，并建立实时观察肿瘤生成与转移的示踪方法，观察体内的抗肿瘤生长与转移的效果，为新型肿瘤增殖阻遏剂的研究提供理论基础。 8．肿瘤侵袭、转移分子靶向干预 在前期研究中，我们已经筛选出一批肿瘤转移肿瘤相关基因和调节因子，包括LASS2、BACP、HPO、Mag、Ceap、BPY2IP1、DACT1、LOC374946、4OF7、Sema4C和Tim3等，我们将深入研究其生物性状并筛选或合成相应小分子拮抗剂，应用模式生物进行验证。同时致力于改造新一代靶向载体，为肿瘤转移靶向分子干预提供有利条件。 总体目标 本项目将以建立阻断肿瘤转移有效方法、改善肿瘤患者预后、保障人类健康为目标，分析肿瘤恶性生物学行为的基本生物要素和演化过程，揭示肿瘤恶性增殖和侵袭表型与肿瘤转移潜能的内在联系。以严重危害我国人民生命健康的1～2种肿瘤（如食管癌、肝癌）为主要对象，从肿瘤侵袭、转移多元调节机制研究入手，提出肿瘤转移分子干预的新思路和新途径，建立阻遏肿瘤转移的有效手段。本项目重点放在研究肿瘤细胞恶性生物行为和肿瘤转移分子干预，瞄准国际发展前沿的基础上，密切结合我国实际情况，争取获得一批具有我国自主知识产权的肿瘤转移相关靶基因、关键靶分子；对前期工作基础中发现的肿瘤转移新的机制在更大规模、更多肿瘤病种中加以研究；引入新的分子治疗手段，使我国在分子治疗上逐步形成自主创新的能力。经过5年项目实施，预期在控制肿瘤侵袭、阻断肿瘤转移专项研究中获得若干突破，最终使我国在控制肿瘤侵袭转移的基础和应用研究方面与国际前沿接轨并在国际同领域研究中占据重要地位，加速我国抗肿瘤生物高科技产业的建立和发展。 五年目标 明确肿瘤干细胞的转移表型：自我更新