大环内酯类抗生素祥解.ppt

第三节 细菌对MLS类抗生素产生耐药性的作用机制 细菌对MLS类抗生素产生耐药性的作用机制 尽管MLS类抗生素的抗菌作用机制与其结构特征基本无关，但细菌对这类抗生素产生耐药性的作用机制是不同的，它包括： 内在性耐药（intrinsic resistance）； 获得性耐药（acquired resistance）。 内在性耐药 所谓的内在性耐药即为细菌的天然耐药性，如许多革兰氏阴性杆菌尤其是一些肠杆菌、假单孢菌和不动杆菌对MLS类抗生素的耐药似乎是由于细胞外膜的渗透性所致。 这些细菌的细胞外膜限制脂溶性抗菌药物和分子量大于500的MLS类抗生素进入胞内。细菌的这种内在性耐药影响了所有的MLS类抗生素的抗菌活性。 细菌对MLS类抗生素获得性耐药的三种机理 药物作用靶位分子发生了变异； 抗生素活性分子被钝化； 细菌产生药物主动转运。 其实，这是细菌对所有抗菌药物产生耐药性的主要作用机制。 葡萄球菌对MLS类抗生素产生耐药性的三种作用机制 耐药机制 基因 　　　　　　　　　对各种MLS类抗生素产生耐药性a Ery Ole Mac Lin Cli SgB SgA Sg 靶位修饰 ermb ermc R R S/R R S R S R S R S R S S S s 药物钝化 linA lsa saa-sbh S S S S S S S S S R I S/I s I S/I S S R S R R S I R 主动转运 epAd msrA R R R R S S S S S S S Re S S S ND 一、细菌对红霉素产生耐药性的作用机制 ① 影响红霉素在胞内的积累（大环内酯的外排机制）； ② 破坏红霉素的结构使其失去抗菌作用； ③ 改造或修饰红霉素在核糖体上的结合作用位点。 （一）外排机制介导的细菌对大环内酯类抗生素产生的耐药性 革兰阳性菌和革兰氏阴性菌都可以通过过量表达外排泵这种膜蛋白来产生红霉素抗性作用； 外排泵是一种运输蛋白，用于将有毒物质（包括临床上所用的抗生素）排出细胞外； 当细胞膜上的外排泵蛋白将红霉素泵出细胞外的速度远远快于红霉素流进细胞内的速度时，胞内的红霉素浓度就会降低，于是大部分核糖体因没有红霉素的结合而继续合成蛋白，细胞也就能在存在红霉素的环境中存活下来。 外 排 机 制 外排机制 钝化酶机制介导的细菌对大环内酯类抗生素产生的耐药性 细菌名称 被钝化的 抗生素 　　钝化酶名称 基因定位 基因　　　　 名　称 金黄色葡萄球菌 SA SB L L SA O-酰基转移酶 SB 　水解酶 ND ４-L O-核苷酰转移酶 pIP524 pIP524 ND pIP856 saa sbh LinA’ 人葡萄球菌 M ND pIP860 溶血葡萄球菌　 L ４-L O-核苷酰转移酶 pIP855 LinA’ 乳房链球菌 L ４-L O-核苷酰转移酶 ND LinA’ 屎链球菌 SA ND pIP815 乳酸杆菌属 M SA ML MS MLS ND ND ND 产气荚膜梭状 芽孢杆菌 S ND ND 链霉菌 M L L ND 3-L O-磷酸转移酶 3-L O-核苷酰转移酶 ND ND ND 假单孢菌 M ND ND 大肠艾希氏菌 M M M 红霉素I型酯酶 红霉素II型酯酶 大环内酯2’-磷酸转移酶 pIP1100 pIP1527 ND ereA ereB 红霉素酯酶的作用机制  （三）核糖体改变或修饰机制介导大的细菌对大环内酯类抗生素产生的耐药性 抗性细菌第三个产生耐药性的途径就是改造或修饰核糖体上的红霉素作用位点，也就是通过直接作用核糖体上的红霉素作用位点来影响红霉素抗菌作用，这种直接作用方式既可以通过突变作用位点的碱基及蛋白来完成； 也可以通过产生一种抗性短肽直接将红霉素从核糖体的结合位点上替代下来。 1、核糖体大亚基的23SrRNA 碱基突变产生的抗性 核糖体大亚基的23 SrRNA 碱基突变引起红霉素耐药性的报道很多，主要集中在结构域Ⅱ和结构域V两个位置上发生突变；结构域V的碱基突变主要在G2057、A2058、A2059、C2611位置上：由于G2057～C2611碱基对既能稳定核糖体23S rRNA的三级结构，又是红霉素在结构域上的结合位点。 所以由G2057、C2611碱基突变引起的2057～2611碱基对破坏能导致组成型核糖体变化，造成红霉素对核糖体亲和力降低，从而产生红霉素抗性。 肽酰转移酶环结构 肽酰转移酶环及邻近碱基的改变对抗生素敏感性的影响 碱基发生改变的位点及种类 微生