药剂学17第十七章：缓、控释制剂详解.ppt

四、物理化学靶向制剂 （二）包括的制剂： 1、磁性靶向制剂：磁性微球 磁性纳米囊 2、栓塞靶向制剂 3、热敏靶向制剂：热敏脂质体 热敏免疫脂质体 4、pH敏感的靶向制剂：pH敏感脂质体 pH敏感的口服结肠定位给 药系统 * * 各时间释放度的上下限可能会给临床治疗有效性和安全性带来不容忽视的影响。很窄的释放度范围在生产上难以实现，过宽的标准可能减弱或丧失缓释特征，引起血药浓度低于治疗浓度或高于中毒浓度，特别是那些治疗指数很窄的药物。 * 生物利用度 bioavailability,BA 是指剂型中药物吸收进入体内血液循环的速度和程度。 生物等效性 bioequivalence,BE 是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要药动学参数没有明显的统计学差异。 二、体内生物利用度和生物等效性试验 * 单次给药 双周期交叉 试验：目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓、控释受试制剂与参比制剂的吸收速度和吸收程度的生物等效性，并确认受试制剂的缓释、控释药物动力学特征。 二、体内生物利用度和生物等效性试验 * 多次给药：是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收速率和程度、稳态血药浓度和波动情况。 二、体内生物利用度和生物等效性试验 试验方法： 受试者选择 参比制剂 试验制剂 给药方法 取血 血药浓度测定 生物利用度计算 * 1、建立体外累积释放率-时间的释放曲线 · release（%） 0 2 6 8 t hr Release characteristics 三、体内外相关性的建立 · * 2、建立体内吸收率-时间的释放曲线 · ①单室模型药物在体内任一时间内的药物吸收率Fa%可按Wagner-Nelson方程计算： Fa Ct+kAUC0~t /kAUC0~∞×100% 式中， Ct —t时间的血药浓度；k—消除速度常数。 三、体内外相关性的建立 · * ②双室模型药物在体内任一时间内的药物吸收率Fa%可按Loo-Reigelman方程计算： Fa Ct+k10AUC0~t+ Xp t/Vc /kAUC0~t ×100% 式中， Xp t/Vc Xp 0/VcEXP -k21?t + K12C0 /k21 [1-EXP -k21?t ]+K12 ?C/?t ?t 2/2；Ct —t时间的血药浓度；k10—消除速度常数。 三、体内外相关性的建立 · * 3、体内体外相关性检验 · A类相关：系指体内每个时间的吸收分数与体外各时间释放量相关, 故又称点对点相关； A类相关一般是直接的线性关系。 A类相关是最普遍推荐应用的相关关系。 * In vitro – in vivo correlation profile A level Release % Absorption% * B类相关: 系根据体内血药浓度-时间的曲线按折积法计算的体内平均驻留时间或平均释放时间与体外平均释放时间的相关性。 3、体内体外相关性检验 · * MDT vitro hours MRT vivo hours 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 12 14 16 18 20 22 24 26 28 3、体内体外相关性检验 · * C类相关:系指体内血药浓度-时间曲线下面积或峰浓度或峰时间等单个参数与体外释放时间的相关性。 3、体内体外相关性检验 · * 第五节 口服定时和定位释药系统 一、口服定时释药系统 口服定时释药系统（择时释药系统） oral chronopharmacologic drug delivery systems 亦称脉冲释药 pulsed/pulsatile release 、定时钟 time clock 、闹钟 alarm clock 和时控-突释系统 time controlled explosive system 。 * 第五节 口服定时和定位释药系统 一、口服定时释药系统 是根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。 按制备技术不同，分为:渗透泵定时释药系统、包衣脉冲系统和柱塞型定时释药胶囊等。 1、渗透压控释的定时释药系统· 选用不溶性的胶囊囊身（装入药物）和半透性的胶囊囊帽（装入渗透活性物质），囊身与囊帽间加一个类似活塞的不透水的刚性材料。囊帽中的渗透活性物质逐渐吸水，经一定时间后产生足够的渗透压，推动活塞并将装药的囊身推出（囊身与囊帽互相脱离），从而迅速药物释放出来，达到定时释放的效果。 药物 渗透活性物质 活塞 膜包衣定时爆释系统：外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜的时间，并以崩解物质膨胀而