成瘾行为的生物学机制(武汉)课件.ppt

强化与惩罚 从行为学的角度来看, 正性强化(positive reinforcement)、负性强化(negative reinforcement)及惩罚(punishment)是影响动物行为的主要动力: 正性、负性强化是一个过程, 行为的结果使该行为发生的可能性增加, 正性强化是给予受试者所需的刺激, 来强化受试者的行为, 而负性强化是停止受试者所不需的刺激来强化受试者的行为; 惩罚是给予不良刺激以减少行为发生的可能性; 正性、负性强化刺激产生趋向性行为, 而惩罚性刺激产生回避性动机。 正性强化、负性强化(?)常与快感相连, 故称为犒赏, 惩罚常与不愉快感相连, 称为厌恶(aversion)。 （杨德森等，1998） 犒赏的生物学基础 生理心理学研究已经发现中介犒赏的神经通路。许多刺激能激活脑内犒赏系统, 产生快感。近50年来, 对犒赏的解剖及神经生化的机制积累了许多的资料。 电刺激脑部产生的犒赏 化学物质刺激脑部产生的犒赏 （Nestler EJ et al. 2001 ） Olds和Milner在实验中将刺激电极错插埋入一实验鼠脑中隔。发现鼠脑内的某些区域具有乐于接受通常被认为是惩罚性电刺激的本能。 非常强大: 大鼠可以500-5000次/小时的速率疯狂踏压杠杆连续自行刺激; 不满足, 不停按压杠杆以获得快感。 中脑边缘系统神经通路是电刺激产生快感的重要部位。微透析研究发现, 在犒赏性电刺激时, 中脑边缘系统多巴胺释放增加。 人类受试的研究中发现, 电刺激相关脑部同样能引起快感, 有些受试称类似性快感, 据称甚至有些受试对试验者产生了爱慕之感。 电刺激脑部产生的犒赏 (Koob GF, 1998) 化学物质刺激脑部产生的犒赏 研究脑部犒赏系统另外一种方式是了解犒赏通路的神经化学变化, 可以通过使用某些 注射药物(外周注射、脑内注射)作为犒赏物来。一般来说, 具有强化作用的药物所起的作用与脑部电刺激类似 注射阻滞剂来阻滞具有犒赏作用的药物 化学方法毁损某些关键核团 对人类有犒赏作用的药物, 均能造成实验动物自我给药模型, 最易造模的成瘾药物如兴奋剂(如苯丙胺类药物、可卡因)和阿片类药物(如海洛因、吗啡等) 。 自我给药实验 位置偏爱实验 自我给药实验 地点偏爱实验 (Adapted from Stolerman, 1992) 犒赏的生物学机制 主要涉及: 多巴胺系统: 与激活有关 内源性阿片肽系统: 与满足有关 其他: 如兴奋性氨基酸系统、5-羟色胺系统、去甲肾上腺素等等 中枢神经DA系统条通路 黑质—纹状体通路(nigrostriatal pathway)：起源于黑质，要投射到尾状核与豆状核。与运动功能有关。 中脑边缘通路(mesolimbic pathway)： 也称为犒赏通路(reward pathway)，与成瘾物质滥用相关。近年来认为也是精神分裂症阳性症状的病理区域。 中脑皮层通路(mesocortical pathway)：源于VTA，投射到前额皮质的几个区域。现在认为与认知功能，某些情绪的发生以及精神分裂症的阴性症状有关。 其它: 如漏斗结节束(主要调节垂体激素活动)，视网膜束(调节视觉)等。 (Williams JT, 2001) 中脑边缘系统 （Nestler EJ et al. 2001 ） 内源性阿片肽系统 三大内阿片肽家族: 脑啡肽(enkephalins, 1975年) β内啡肽(endorphins, 1976年) 强啡肽(dynorphins, 1979年) 这三类内源性阿片肽有一个共同的结构,即其Ｎ端的4个氨基酸残基均为Tyr, Gly, Gly, Phe, 特别是第1位酪氨酸残基不能更换,否则即丧失其与阿片受体的结合能力 内阿片肽的作用极为广泛，包括神经、精神、呼吸、循环、消化、泌尿、生殖、内分泌、感觉、运动、免疫等功能的调节 (Williams JT, 2001) 阿片受体 根据这些内源性多肽和合成化合物的药理分析的特点，将阿片受体主要分为: μ受体: 内啡肽 δ受体: 脑啡肽 κ受体: 强啡肽 每种阿片受体都与百日咳毒素敏感的G蛋白偶联。阿片受体的急性效应包括抑制腺苷酸环化酶、激活K+传导，抑制Ca2+传导和递质释放。 (Williams JT, 2001) 药物的急性作用 药物的共同通路： 作用于中脑边缘多巴胺系统(mesolimbic dopamine system), 增加中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area, VTA)多巴胺神经元冲动释放, 将多巴胺释放至伏隔核(nucleus accumbens, NAc), 以及其他区域如前额叶皮质(prefrontal cortex)中。 从进化学的观点看, 中脑边缘多巴胺系统及