法尼基转移酶和血管内皮细胞迁移关系研析.pdfVIP

摘要 摘要 细胞迁移是一项基本的细胞活动，它是指细胞在接收到迁移信号或感受 到某些物质的浓度梯度后而产生的移动。在此过程中细胞不断重复着向前方 伸出突触，然后牵拉胞体的动作。细胞迁移在很多生理和病理过程中起着 重要作用，很多疾病的发生与细胞迁移的异常有关。因此细胞迁移成为 当今生物学的热门研究方向。细胞迁移是一个连续的过程，其关键步骤 是细胞的极化。细胞要有效地运动，首先要确定前进的方向，而这个确 定方向的过程，其实是细胞内与运动有关的物质和各类细胞骨架的重新 分布的过程，因此细胞显出极性。血管内皮细胞分布在整个心血管系统的 内表面，是血管壁与血液之间的分界细胞，是形成心血管封闭管道系统的形 态基础。血管内皮细胞是一类功能复杂的细胞，其迁移在血管新生、伤口愈 合、内皮损伤的愈合等过程中起着重要的作用。 法尼基化是异戊二烯化的一种，异戊二烯化是一种重要的蛋白质翻译后 修饰。异戊二烯基团可以增加蛋白的疏水性，在一些情况下，异戊二烯基团 可将蛋白锚定于膜中，或者促使其与其他蛋白相互作用。法尼基化是指法尼 基转移酶在其底物蛋白羧基端的CAAX四肽结构中的Cys残基上加上一个法 尼基基团。人们研究法尼基化的最初动力是发现原癌蛋白Ras需要经过法尼 基化才可以锚定于膜上，从而具有活性。因而人们试图寻找法尼基转移酶的 抑制剂，通过抑制Ras的法尼基化来治疗癌症。法尼基转移酶抑制剂通过阻 断底物蛋白的法尼基化修饰从而抑制蛋白的生物活性，是处于研究热点的一 类有前途的新型抗肿瘤化疗药物。目前有三种法尼基转移酶抑制剂正在进行 临床试验，包括SCH66366(Lonafamib)、R1 其中，Tipifamib等法尼基转移酶抑制剂已完成了II期临床实验，现开始进入 Ⅲ期临床研究。 本课题试图探讨法尼基转移酶在人类血管内皮细胞迁移中的作用。经过 研究我们发现法尼基转移酶在血管内皮细胞迁移中有重要作用，无论是抑制 其活性还是降低其表达水平，均能够显著抑制血管内皮细胞的迁移。法尼基 转移酶抑制剂能够明显抑制划线后细胞的极化，由于极化在细胞迁移中起着 关键作用，所以很可能法尼基转移酶是通过抑制极化来抑制血管内皮细胞的 T 摘要 迁移的。法尼基转移酶抑制剂能够在体外抑制血管内皮细胞聚集成血管，药 物浓度越高，抑制作用越明显。同时我们发现FNTB与EBl在胞内有直接的相 互作用，而且FNTB的催化结构域对这种相互作用是必不可少的。法尼基转移 酶抑制剂还能够减弱EBl在微管末端的定位。 关键词：法尼极化；法尼基转移酶；法尼基转移酶抑制剂；血管内皮细胞； 细胞迁移；细胞极化；EBl Il Abstract Abstract is celluar Cell abasic referstothe of migration activity，which migration cellsin to stimulusortheconcentrationofcertain responsesignal gradient substances．Inthis the of process，cellscontinuouslyundergoprocessprotrusion cell ofthefromfootandmovementofthe migration body．Cell playsimportant rolesin physiologicalembryonicdevelopment，neural